[发明专利]一种丙炔酸酯类抗菌剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学研究领域，具体公开了一种丙炔酸酯类抗菌剂及其制备方法与应用。丙炔酸酯类化合物，其结构通式如下面通式I和II所示，本发明所提供的化合物对农业和食品污染相关的细菌或真菌具有不同程度的抑制作用，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌来说具有较优的抗菌活性，这也为研制用于防治与农业和食品污染相关的细菌或真菌药物，尤其是用于预防或治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物提供先导化合物，具有很好的开发前景。

技术领域

本发明属于药物化学研究领域，具体涉及一种丙炔酸酯类抗菌剂，包含该化合物的药物组合物，以及制备方法和这些化合物在制备用于防治与农业和食品污染相关的细菌或真菌药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物中的用途。

背景技术

农业和食品行业常常会受到细菌或真菌的污染，从而影响农产品品质和食品质量安全，对人体健康造成威胁，严重的可引起死亡。金黄色葡萄球菌是一种隶属于葡萄球菌属的革兰氏阳性细菌，对高温具有一定的耐受能力，可在高盐环境下存活。金黄色葡萄球菌广泛存在于空气、土壤及健康的人与动物体内，常通过原料污染食品，是引起全球食源性细菌中毒的主要原因之一，尤其造成的食品中毒位列全球食物中毒事件的第二位，由金黄色葡萄球菌污染引起的食源性疾病占我国食源性疾病的20-25％。金黄色葡萄球菌能够获得抗生素耐药性决定因子，因此金黄色葡萄球菌分离物往往表现出对多种抗菌药物的耐药性。其中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌通过携带编码青霉素结合蛋白2a(PBP2a)的mecA基因来获得青霉素和其他抗生素(如β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内脂类等)的耐药性。此外，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有定殖和感染人类和动物的能力，最显著的是造成皮肤、软组织、骨骼、下呼吸道的感染，是造成医院、社区及牲畜感染的重要多重耐药致病菌之一，导致相当高的发病率和死亡率，被认为是一个严重的、亟待解决的全球性卫生问题。目前，治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的主要抗生素是万古霉素和一些较新的药物，如利奈唑胺、替加环素、达托霉素、特拉万星、头孢洛林以及奎奴普丁和达福普丁的组合药物等。然而，对这些药物具有耐药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株陆续被报道，因此发展新的候选药物来预防或治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染是当务之急。

发明内容

本发明中发明人为了寻找具有高效抗菌活性的药物，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、对多种细菌或真菌，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较优抗菌活性的新型丙炔酸酯类衍生物，并且研究了这一类新型衍生物对农业或食品行业常见细菌和真菌的抗菌活性。

本发明的首要目的是提供一种丙炔酸酯类化合物，及其立体异构体、前药，以及药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物；

本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法；

本发明的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物；

本发明的另一个目的是提供上述化合物在制备用于防治与农业和食品污染相关的细菌或真菌药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物中的用途。

本发明是通过下面技术方法实现的。

一种丙炔酸酯类化合物，其结构通式如下面通式I、II所示，

其中：

通式I和II中的A可以是碳，氧，硫，硒或碲等元素；

通式II中的n为1，2，3或4；

通式I和II中的R¹选自：

1)N,N-二烷基氨基硫代甲酰基，N-烷基氨基硫代甲酰基，N,N-二烷基氨基甲酰基或N-烷基氨基甲酰基，上述的烷基指的是C1-C12的直链或支链烷基。