[发明专利]双-4,5-二芳基咪唑环卡宾金配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了双‑4,5‑二芳基咪唑环卡宾金配合物及其制备方法和应用。所述的双‑4,5‑二芳基咪唑环卡宾金配合物如式I所示，该配合物在双4,5‑二芳咪唑盐的骨架上通过创新地引入联苯结构，进一步增大了其脂溶性，使得其具有更高的细胞摄取，从而表现出更强的抗肿瘤活性。本发明通过体内外三种方法对NHC‑OME抗子宫内膜癌肿瘤活性进行了评价，结果发现，NHC‑OME不仅在体外具有很好的抗肿瘤活性；在体内，其通过抑制Nrf2和TrxR1的表达，抑制肿瘤增长，减小肿瘤体积，也发挥了很强的肿瘤生长抑制作用。另外，本发明毒副作用小，安全性高，用于制备治疗子宫内膜癌药物中的应用具有良好的市场前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及双-4,5-二芳基咪唑环卡宾金配合物及其制备方法和应用。

背景技术

子宫内膜癌为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性全身恶性肿瘤的7％，女性生殖道恶性肿瘤的20％～30％。子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，是第四常见的女性恶性肿瘤。随着人均寿命的增加和生活习惯的改变，子宫内膜癌发病率呈持续上升和年轻化趋势。

子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，辅以放疗、化疗和激素等综合治疗。其中子宫内膜癌对化疗敏感，因此化疗已逐渐成为治疗子宫内膜癌的一个重要的综合治疗措施之一，尤其对于晚期子宫内膜癌。以顺铂为代表的金属药物是重要的临床抗癌药物，但因为先天耐药性或随着使用剂量增大而产生的耐药性，以及在使用过程中患者容易产生较强的不良反应(如骨髓抑制、胃肠道反应、肾脏毒性、神经毒性、过敏反应、电解质紊乱及肝功能损害)，其实际应用受到了极大的限制。

金诺芬(auranofin)为一种口服抗风湿药，在近年的研究中表现出较强的抗肿瘤活性，在体外试验中也有很强的抑制肿瘤细胞增殖的能力，抑制Nrf2和TrxR的表达，但是在实体肿瘤的体内实验中，auranofin的抗肿瘤活性远低于预期。

因此，寻找更为有效的、毒副作用低的非铂类抗子宫内膜癌药物是本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明公开了一种双-4,5-二芳基咪唑环卡宾金配合物及其制备方法和应用，该配合物在体内外均有较好的抗肿瘤活性，且毒副作用低，以解决现有技术中抗子宫内膜癌药物毒副作用大或疗效欠佳以及耐药性等问题。

为解决上述问题，本发明采用以下技术方案实现：

本发明提供一种双-4,5-二芳基咪唑环卡宾金配合物，其结构如式I所示：

本发明还提供一种所述的双-4,5-二芳基咪唑环卡宾金配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)以式II所示化合物和氧化银为原料，氮气保护下反应，生成甲氧基苯氮杂环卡宾银中间体；再加入二甲基硫醚氯化金，继续氮气保护下反应，反应结束后，经过旋干、分离纯化和重结晶，得到化合物A；

(2)以式III所示化合物、所述化合物A和碱(如碳酸钾、碳酸钠)为原料进行反应，反应结束后经过浓缩和分离纯化，得到权利要求1所述的双-4,5-二芳基咪唑环卡宾金配合物。

进一步地，所述的式II、式III所示的化合物的制备方法包括以下步骤：

(1)以盐酸硫铵和式IV化合物为原料进行反应，反应结束后经浓缩和分离纯化，得到式V化合物；

(2)将所述式V化合物溶于甲酰胺中进行回流反应，反应结束后经过滤、洗涤、干燥，得到式VI化合物；

(3)将所述式VI化合物与氢化钠、溴乙烷混合，进行回流反应，反应结束后经过旋干和分离纯化，得到式VII化合物；