[发明专利]一种特布他林衍生物D及其制备方法和应用在审
| 申请号： | 202111304082.5 | 申请日： | 2021-11-05 |
| 公开（公告）号： | CN114539100A | 公开（公告）日： | 2022-05-27 |
| 发明（设计）人： | 李海龙;陈永;刘芳洁;陈蓉 | 申请（专利权）人： | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07C271/44 | 分类号： | C07C271/44;C07C269/06;C07C215/52 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 410217 湖南省长沙市*** | 国省代码： | 湖南;43 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 衍生物 及其 制备 方法 应用 | ||
1.一种特布他林衍生物D，其特征在于，所述衍生物D的结构式如(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的特布他林衍生物D，其特征在于，所述衍生物D可作为班布特罗杂质用于质量研究。
3.一种特布他林衍生物D的合成方法，其特征在于，所述衍生物D是以3,5-二甲氧基苯乙酸和叔丁胺为原料，通过缩合、还原、脱保护基和取代反应得到。
4.一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3,5-二甲氧基苯乙酸和叔丁胺在缩合剂的作用下得到N-(叔丁基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺，即中间体1；
(2)所述中间体1在还原剂作用下得到N-(3,5-二甲氧基苯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺，即中间体2；
(3)所述中间体2在路易斯酸作用下脱去甲基保护基，再与盐酸成盐，得到5-[2-(叔丁基氨基)乙基]苯-1,3-二醇，即中间体3；
(4)所述中间体3采用氨基保护基进行保护，然后在DMAP的催化下与N,N-二甲氨基甲酰氯发生酯化反应，再脱去氨基保护基，得到特布他林衍生物D。
5.一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，具体包括以下反应步骤：
(1)将3,5-二甲氧基苯乙酸、叔丁胺、缩合剂和溶剂加入到反应瓶中，在室温下反应，直至反应完全。所述反应液中加入提取溶剂，得到有机相，所述有机相用水洗至中性，然后减压浓缩得到中间体1；
(2)将所述中间体1用四氢呋喃溶解，降至0℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液，待反应完毕后将反应液倒入水中，加入提取溶剂，得到有机相，所述有机相用水洗至中性，然后减压浓缩得到中间体2；
(3)将所述中间体2和溶剂加入到反应瓶中，降至0℃，加入路易斯酸，直至反应完全。将反应液倒入水中，加入提取溶剂，得到有机层和水层。弃去所述有机层，将所述水层用氢氧化钠水溶液调节pH为碱性，加入提取溶剂，得到有机层，将所述有机层减压浓缩得到中间体3。
(4)将所述中间体3和溶剂加入到反应瓶中，加入碱和(Boc)2O反应，反应完成后分液萃取，合并有机相，固液分离，纯化，得到中间体4；
(5)将所述中间体4和溶剂加入到反应瓶中，加入催化量的DMAP和过量的有机碱，搅拌得到反应液A，将所述反应液A缓慢加入得到N,N-二甲氨基甲酰氯中，然后升温反应，待反应完成后萃取干燥，得到中间体5；
(6)将中间体5溶解在溶剂中，加入盐酸低温反应，反应完成后通过分液萃取、纯化得到特布他林衍生物D；
6.如权利要求4或5任意一项所述合成特布他林杂质D的方法，其特征在于，所述缩合剂为EDCI和HOBT组合物。
7.如权利要求4或5任意一项所述合成特布他林杂质D的方法，其特征在于，所述路易斯酸为三溴化硼和/或三氯化铝。
8.如权利要求5所述合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，所述步骤(3)中调节pH至7.5～8.5。
9.一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，合成路线如下：
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