[发明专利]一种特布他林衍生物D及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种特布他林衍生物D及其合成方法，所述特布他林衍生物D的结构如结构式(Ⅰ)所示，具体合成路线为：以3,5‑二甲氧基苯乙酸和叔丁胺为原料，通过缩合、还原、脱保护基、取代反应得到所述特布他林衍生物D。本发明所述特布他林衍生物D合成方法简单，合成过程中产生的中间体可作为特布他林杂质、最终产物可作为班布特罗杂质用于质量研究。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体地，本发明涉及一种特布他林衍生物D及其制备方法和应用。

背景技术

特布他林化学名为5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚，是一种肾上腺素β₂受体激动剂，可增加由于阻塞性肺病降低的黏液纤毛清洁功能，从而加速黏液分泌物的清除。临床上适用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其它伴有支气管痉挛的肺部疾病。

班布特罗，是特布他林的前药，在体内可代谢为特布他林，从而使支气管平滑肌松弛，具有平喘作用，还具有抑制肥大细胞释放炎症介质的作用。在临床上可用于治疗哮喘，肺气肿，支气管炎等。

专利CN111440078A公开了多种特布他林衍生物的制备方法，其中包括5-[2-(叔丁基氨基)乙基]苯-1,3-二醇的制备方法：3,5-二甲氧基苯乙酸、叔丁胺在缩合剂的作用下反应，得到N-(叔丁基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺，然后通过还原反应得到N-(3,5-二甲氧基苯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺，最后脱保护基得到特布他林衍生物C，即5-[2-(叔丁基氨基)乙基]苯-1,3-二醇。该专利提供了多种特布他林衍生物的合成方法，但未提供特布他林衍生物的用途，具有一定局限性。

专利CN104262202A公开了一种班布特罗中间体的制备工艺，该制备工艺是以3,5-二羟基苯乙酮的化合物为原料，在碱试剂和催化剂的作用下，与N,N-二甲氨基甲酰氯反应，生成二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯乙酮，该专利提供了一种制备班布特罗及其中间体的方法。

专利CN106187820B、CN105859589B以及专利CN107445866A公开了多种可用于质量研究的班布特罗杂质及其合成方法，具体包括杂质A、杂质C以及杂质D。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的特布他林衍生物，该衍生物可作为班布特罗的杂质，在合成过程中产生的中间体也可作为特布他林杂质用于质量研究，并且本发明还提供一种该衍生物的合成方法。

一种特布他林衍生物D，所述衍生物D的结构式如(I)所示：

所述特布他林衍生物D可作为班布特罗杂质用于质量研究。

一种特布他林衍生物D的合成方法:以3,5-二甲氧基苯乙酸和叔丁胺为原料，通过缩合、还原、脱保护基和取代反应得到特布他林衍生物D。

一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)3,5-二甲氧基苯乙酸和叔丁胺在缩合剂的作用下得到N-(叔丁基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺，即中间体1；

(2)所述中间体1在还原剂作用下得到N-(3,5-二甲氧基苯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺，即中间体2；

(3)所述中间体2在路易斯酸作用下脱去甲基保护基，再与盐酸成盐，得到5-[2-(叔丁基氨基)乙基]苯-1,3-二醇，即中间体3；

(4)所述中间体3采用氨基保护基进行保护，然后在DMAP的催化下与N,N-二甲氨基甲酰氯发生酯化反应，再脱去氨基保护基，得到特布他林衍生物D。

中间体3经过纯化可作为特布他林杂质用于质量研究。