[发明专利]一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用，属于雷公藤甲素衍生物技术领域。雷公藤甲素具有多重细胞毒性，本发明通过对雷公藤甲素进行结构修饰，降低其细胞毒性的同时使其具有体外抗流感病毒的活性。本发明提供的雷公藤甲素衍生物具有显著的抗流感病毒活性，对流感病毒感染的细胞具有保护作用，且具有较低的细胞毒性。

技术领域

本发明涉及雷公藤甲素衍生物技术领域，尤其涉及一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

雷公藤甲素(triptolide，以下简称TP)是从雷公藤中分离出的一种环氧化二萜内酯化合物。TP是雷公藤的主要活性物质之一，生物活性强、药效明确，可以治疗系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等疾病，被Cell等论文列为最有可能开发成为现代药物的天然药用化合物之一。近年来，文献报道TP具有抗病毒作用，包括抗HIV、HPV、逆转录病毒HERV-K等，但其抗流感病毒活性还未见系统性报道。然而，TP水溶性差，体内消除快，高活性的TP可诱发多器官毒性，阻碍了其在临床中的应用。为了确保TP发挥治疗作用的同时降低其对机体的毒性，中外学者从联合用药，结构改造等方面进行了大量的尝试。

流感是由流感病毒(influenza virus)感染人体产生的一种急性呼吸道传染病，又被称为流行性感冒，具有潜伏期短、发病快、传染性强和传播速度快的特点，其临床主要表现为发热、咳嗽、炎症和全身无力等症状。目前抗流感病毒的临床药物主要是以NA为靶点的奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等，但此类药物已经开始出现耐药株，开发新型抗流感病毒药物刻不容缓。

研究表明，中国传统中药的提取物可用于预防或者治疗流感，张薇等证实从新鲜紫色茎鱼腥草中提取到的挥发油成分对甲型流感的生命周期有明显的抑制作用(张薇,卢芳国,潘双银,等.鱼腥草中挥发油的提取分析及其抗菌抗病毒作用的研究[J].实用预防医学,2008,15(002):312-6.)；根据樊宏伟等人对苦参碱类生物碱的研究，发现这类由苦参根中提取得到的主要有效成分，对流感病毒具有直接的抑制作用(樊宏伟,卢继红,张蓉.苦参碱类生物碱的体外抑菌,抑菌病及诱生干扰素的实验研究[J].中医药信息,2000,17(004):75-6.)；近年来有研究表明广藿香挥发油成分具有明显的抗流感活性，据报道广藿香挥发油在92μg/ml时具有明显的抑制甲型H1N1的作用，抑制率达到66.67％。还有研究表明广藿香醇在体外同样表现出能提高被流感病毒感染的MDCK细胞的存活率，在较低浓度时(31.25μg/ml)就能表现出明显的抗流感活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和在制备预防和/或治疗流感药物中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种雷公藤甲素衍生物，结构通式如下式Ⅰ所示：

所述式Ⅰ中R为R₁、R₂或R₃，所述R₁、R₂、R₃的结构通式如下：

其中，所述n独立的为1～8。

优选的，所述雷公藤甲素衍生物的结构式如下：

本发明还提供了一种雷公藤甲素衍生物的制备方法，以二氯甲烷为溶剂，将雷公藤甲素与2,2-二甲基琥珀酸酐在4-二甲氨基吡啶催化下反应，得到雷公藤甲素衍生物。

优选的，所述雷公藤甲素与2,2-二甲基琥珀酸酐的摩尔比为1:12～18。

优选的，所述4-二甲氨基吡啶与雷公藤甲素的摩尔比为5～6:1。

优选的，所述反应的时间为10～15h。