[发明专利]环肽玻璃及含有环肽的药物组合物玻璃

说明书

本发明公开了一种环肽玻璃、及含有环肽的药物组合物玻璃。本发明的环肽玻璃可同时发挥药效及药物辅料功能，与晶体及传统药物剂型或辅料相比，环肽玻璃可有效增加药物溶出速率、提高药物生物利用度，在抗肿瘤、抗病毒/抗菌、血糖控制、免疫调节、神经调节等的药物递送及缓释领域应用广泛。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及环肽药物新剂型及新辅料，特别涉及一种环肽玻璃、及环肽药物组合物玻璃。同时涉及有效地利用难溶性药物的相关技术，特别涉及一种将难溶性环肽药物转化为玻璃态，形成玻璃药物的制备方法。此环肽玻璃可应用于抗肿瘤、抗病毒/抗菌、血糖控制、免疫调节、神经调节等的药物递送领域，特别是实现药物缓释治疗。

背景技术：

环肽是多个氨基酸通过肽键缩合环化形成的，其结构具有一定的构象约束作用。环肽独特的拓扑学结构使得它们对化学、热和生物降解异常稳定。环肽中存在大量的氢键受体和给体，而氢键是药物与受体相互作用的主要方式之一，因此，环肽往往具有一定的生物和药理活性，成为药物化学中一个重要的药效团。此外，环肽的受限构象使其表现出较线性肽更好的特异性和靶向亲和力，因此，环肽表现出广泛的生物和药理活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗衰老、免疫调节、增强记忆力、血糖调节等。

然而，环肽分子显著的刚性结构和极强的氢键形成能力，导致其存在水溶性差、易结晶和生物利用度低的缺陷，严重影响其药用活性。目前，国内外研究者采取了多种制剂学手段针对上述缺点进行改善，包括对环肽进行直接化学修饰改性(如N-甲基化修饰)或纳米载体包封(如脂质或胶束)在内的几种策略。然而，复杂的合成工艺、潜在的毒性以及环肽装载量低等问题仍然是不可避免的。

相比于热力学上更加稳定的晶体，玻璃态是一种亚稳态的无定形结构，其能够保留环肽分子的生物和药理活性。玻璃态环肽药物与晶态环肽药物相比，表现出高表面自由能及高分散度，能有效提高环肽的溶出速率和生物利用度。

特别需要说明的是，本发明的环肽玻璃可完全替代传统药用辅料，实现分散、增溶、粘合、控释等功能。特别是，可作为蓖麻油类药用辅料的替代品，有效避免组胺引发的致严重过敏反应。

目前尚未公开报道环肽玻璃，特别是尚未公开基于具有生物/药理活性和缓释功能的药物组合物玻璃、及将难溶性环肽转化为玻璃态的方法。

出人意料的，本发明发现环肽及其衍生物通过特定的制备工艺，可被加工成环肽玻璃、及环肽药物组合物玻璃。本发明同时发现了一种将难溶性环肽药物转化为玻璃态的方法，有效的增加了环肽药物的溶出速率和生物利用度。

本发明正是基于这一发现得以完成。基于本发明所发现的环肽玻璃，其有望作为活性药物或药用辅料，广泛应用于抗肿瘤、抗病毒/抗菌、血糖控制、免疫调节、神经调节等的药物递送及缓释领域。

发明内容：

本发明的首要目的在于提供一种环肽玻璃、及环肽药物组合物玻璃。及将难溶性环肽转化为玻璃态的方法。在本发明中，所述玻璃是指呈现玻璃化转变现象的非晶态固体，所述玻璃态是指保持类玻璃特性的无序组织结构，在X-射线衍射检测中无晶型结构，并且存在确定的玻璃化转变温度。即，本发明提供一种将难溶性环肽从晶态到玻璃态转变方法，有效改善难溶性环肽的体外溶出速率和溶解度，提高难溶性环肽药物的生物利用度。

第一方面：基于环肽的玻璃，其特征在于，所述环肽为形如结构式1的环肽及/或其盐，所述环肽是一种或两种以上的组合，

所述A₁-A_n独立地选自：

甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、硒半胱氨酸和吡咯赖氨酸中的一种或者多种的组合；