[发明专利]劳拉替尼的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种劳拉替尼的晶型II及其制备方法。本发明的劳拉替尼晶型II，其以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图在8.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、18.8±0.2°、21.5±0.2°和21.9±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在194±5℃处具有吸热峰，其热重分析无失重，卡尔费休水分检测为0.05％。该晶型有较好的稳定性和溶解性，制备工艺简单可控，具有较好的成药前景。

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及劳拉替尼的晶型及其制备方法。

背景技术

劳拉替尼，英文名：Lorlatinib，该药物是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者，其化学式如下所示：

中国专利CN107849060A公开了一种劳拉替尼游离碱的结晶形式，其中公开了(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼(lorlatinib))游离碱的新结晶形式(Form7)，其具有包含在选自以下的2θ值处的两个或更多个峰的粉末X射线衍射(PXRD)图：9.6、10.1、14.3、16.2和17.3°2θ±0.2°2θ。但是其公开的实施例1中可知该化合物晶型Form 7的制备复杂，期间经历由乙酸溶剂化物到甲醇溶剂化物，再到目标晶型，期间在制备得到甲醇溶剂化物过程中出现严重沾壁现象，并且要手动将其刮下，该操作不利于工业生产。且由于实验步骤的增加，影响产品收率。实施例2为酸碱中和反应，该步骤会有盐生成，即使反应最后用正庚烷打洗，也有残渣超标的风险。可知Form 7存在不易制备，质量不可控的风险。

中国专利CN111201235A公开了一种劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式，其中公开了(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱水合物的结晶形式(Form24)，其具有包含在以下2θ值处的峰的粉末X射线衍射(PXRD)图：8.8、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。但是其公开的实施例1中可知乙酸异丙酯溶剂合物是通过晶型Form 7打浆实验得到，该固-固转变过程存在转晶不完全的风险。Form 24通过乙酸异丙酯溶剂合物在甲苯溶剂中浆化得到，浆化温度80℃，浆化时间72h，存在溶液稳定性问题，容易导致产品纯度低的风险。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中劳拉替尼晶型的缺陷，而提供了一种劳拉替尼晶型及其制备方法。本发明的劳拉替尼晶型具有稳定性好、溶解度高、流动性好、制备简单，适合工业化生产以及制剂生产，具有较好的成药前景。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：

一种劳拉替尼晶型II，其化学式如式(Ι)所示：

该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在8.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、18.8±0.2°、21.5±0.2°和21.9±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在194±5℃处具有吸热峰。

以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：