[发明专利]四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本公开涉及四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为肌球蛋白(Myosin)抑制剂的用途和在制备用于治疗肥厚型心肌病(HCM)或具有与HCM相关的病理生理学特征的心脏病的药物中的用途。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为肌球蛋白(Myosin)抑制剂的用途和在制备用于治疗肥厚型心肌病(HCM)或具有与HCM相关的病理生理学特征的心脏病的药物中的用途。

背景技术

肥厚型心肌病(HCM)是一种与基因突变相关的显性遗传性心肌疾病。全球发病率约为0.2％，是导致35岁以下年轻人猝死的最重要原因(C.Vaughan Tuohy,et al.,European Journal of Heart Failure,22,2020,228-240)。临床上表现出来的特征为左室壁呈不对称性肥厚，常侵及室间隔，心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，心室舒张期顺应性下降。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病。现临床上对于肥厚型心肌病的治疗多采用β-阻断剂和钙离子通道阻断剂来降低心脏收缩，缓解症状。但这些治疗都是治标不治本。HCM进展到晚期只能进行心脏移植(R adhakrishnan Ramaraj,Cardiology in Review,16(4),2008,172-180)。因而找到一种针对HCM发病根源的治疗方法非常迫切。

现有研究发现70％的HCM病人都是由于肌节蛋白基因突变导致的。其中5-7％的病人中发现多个位点突变。现已确定约70多个致病突变，但这些突变大多都具有家族特异性，仅有少数几个hot spot被确定，例如MYH7 R403Q和R453C突变(Norbert Frey,et al.,Nature Reviews Cardiology,9,2011,91-100；M.Sabater-Molina,et al.,ClinicalGenetics,93,2018,3-14)。针对基因突变致病机率的研究发现MYH7基因突变病人约占30％。相比较于其他肌节蛋白基因，MYH7会导致疾病早发以及更严重的心肌肥大。肌球蛋白是肌原纤维粗肌丝的组成单位，在肌肉运动中起重要作用。其分子形状如豆芽状，由两条重链和多条轻链构成。肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥，使肌球蛋白的ATP酶活性大大提高，催化ATP水解反应，产生能量促使横桥滑动，进行肌肉收缩。研究结果表明MYH7基因突变会导致肌球蛋白ATP酶活性升高，肌球蛋白super-relaxed state(SRX)比例降低，肌球蛋白和肌动蛋白间的横桥增加，从导致心脏收缩功能异常(Eric M.Green,et al.,Science,351(6273),2016,617-621；Ruth F.Sommese,et al.,Proceedings of the NationalAcademy Sciences,110(31),2013,12607-12612)。因此肌球蛋白是治疗肥厚型心肌病的重要靶点。

现已公开肌球蛋白抑制剂的专利申请包括WO2014205223A1、WO2014205234A1、WO2019028360A1、WO2020092208A1和CN110698415A等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

各个R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；