[发明专利]一种喹诺酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，公开了式I所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯。本发明还公开了所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备STAT3抑制剂中的应用或在制备预防和/或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用。药理实验证明本发明所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯可以通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡来达到抗肿瘤的目的，具有抗肿瘤效果，且毒性较低。喹诺酮衍生物可以与靶蛋白STAT3SH2结构域结合，进而介导STAT3同源二聚体的形成，选择性抑制JAK‑STAT3细胞通路。

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种喹诺酮衍生物及其制备方法和制备STAT3小分子抑制剂、制备治疗肿瘤药物的应用。

背景技术

信号转导及转录激活化因子(STAT)蛋白家族在人类众多疾病发生起到重要作用。STAT3(信号转导与转录激活因子3)是一种转录因子，它在包括乳腺癌在内的多种癌症的发生发展中起到重要的促进作用，且在多种肿瘤中都能检测到过度激活的STAT3蛋白。而活化的STAT3蛋白会进入细胞核，促进多种抗凋亡蛋白基因的表达，从而支持肿瘤的发生发展。目前该靶点已经是重要的抗肿瘤靶点。

细胞因子或者生长因子与表面受体结合后促进STAT3信号级联反应。pTyr705残基磷酸化后使细胞质激酶激活，从而促进STAT3单体磷酸化，两个磷酸化的STAT3单体在pTyr705-SH2结构域处结合并形成STAT3的二聚化复合物，随后复合物进入细胞核中，诱导相关肿瘤基因的表达，因此在整条通路中，pTyr705-SH2结构域起到关键作用。

但是现有的小分子SH2结构域抑制剂都存在活性不足或者与阳性对照药相比无统计学差异的窘境。因此，设计合成新型小分子SH2结构域抑制剂对JAK-STAT3细胞通路的阻断有着重要作用。

发明内容

研究表明，IL-6/GP130/STAT3信号通路与肿瘤发生、存活以及耐药性相关。STAT3的SH2结构域在激活STAT3的募集和形成STAT3同源二聚体以及形成STAT3：STAT3/DNA复合物的形成中起着关键作用。因此本发明的目的是针对SH2结构域提供一种有效的STAT3抑制剂。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

式I所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯：

其中，A环选自苯基、含1～2个杂原子的五、六元饱和或不饱和杂环，杂原子选自N、O、S；

R₁每次出现独立的选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素取代的C1～C3烷基、卤素取代的C1～C3烷氧基、硝基、氨基、卤素；m为1～5的整数；

Y选自NH、O，X选自亚甲基(-CH₂-)、羰基n＝1～3的整数，结构单元可重复；

R₂选自氢、甲基、乙基、异丙基、

优选的，A环选自苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、呋喃；

R₁每次出现独立的选自氢、甲基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、F、Br；m为1～2的整数；

Y选自NH、O，X选自亚甲基，n＝1；

R₂选自氢。

具体的，式I所示的喹诺酮衍生物选自：

在上述优选的基础上，本发明所述的喹诺酮衍生物结构式如下：

化学名称：6-((3,5-双(三氟甲基)苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。