[发明专利]一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法

权利要求书

1.一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)采用Bpoc-β-Ala-OSu和H-Pro-OH为原料,在碱性条件下合成Bpoc-β-Ala-Pro-OH，然后制备成Bpoc-β-Ala-Pro-OSu;

(b)采用Bpoc-β-Ala-Pro-OSu和H-Dab(Bpoc)-OH为原料,在碱性条件下合成Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-OH;

(c)采用Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-OH和苄基胺为原料，在偶联剂存在下反应得到Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-NHBzl;

(d)Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-NHBzl脱掉侧链保护基团，经重结晶，真空干燥得到二肽二氨基丁酰苄基酰胺精肽。

2.根据权利要求1所述一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，制备Bpoc-β-Ala-Pro-OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H-Pro-OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Bpoc-β-Ala-OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到二肽Bpoc-β-Ala-Pro-OH。

3.根据权利要求1所述一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，制备Bpoc-β-Ala-Pro-OSu的具体操作步骤为：将Bpoc-β-Ala-Pro-OH和HOSu溶解于溶剂C中，低温搅拌下加入DCC/溶剂C的溶液，TLC监测终点，经过滤、浓缩、析晶、重结晶得到Bpoc-β-Ala-Pro-OSu。

4.根据权利要求1所述一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(b)中，制备Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H-Dab(Bpoc)-OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Bpoc-β-Ala-Pro-OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到二肽Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-OH。

5.根据权利要求1所述一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(c)中，制备Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-NHBzl的具体操作步骤为：将苄基胺溶解在溶剂C中，低温浴下加入Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-OH/偶联剂/溶剂C的混合溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,TLC监测反应终点；经浓缩、析晶、重结晶，得到Bpoc-β-Ala-Pro-Dab(Bpoc)-NHBzl。

6.根据权利要求1所述一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤（d）中，脱掉侧链保护基团加入的试剂为体积比1-20%清除剂的醋酸溶液，所述清除剂为苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、水和TIS中的一种或几种。

7.根据权利要求2或4所述的一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液”，具体的碱性溶液可以是氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾水溶液或与水互溶的有机溶剂的混合溶液；或是三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺有机碱的有机溶液。

8.根据权利要求2-5任一项权利要求所述的一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，所述的溶剂C是四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或一种以上的混合液。