[发明专利]一种一锅法制备4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法制备4,5‑二氢哒嗪‑3‑酮类化合物的新方法，包括如下步骤：将丁二腈、芳基硼酸、苯肼盐酸盐、Ni(dppp)Cl₂、添加剂氯化锌加入到四氢呋喃中，氮气条件下加热进行反应，反应完全后，后处理得到所述的4,5‑二氢哒嗪‑3‑酮类化合物。该方法所涉及的反应底物可直接购买且价格低廉，利用绿色低毒的过渡金属镍为有效催化剂，在无氧化剂存在的条件下，在一锅中发生氰基的加成、分子内的缩合以及后续的环合历程实现三组分的串联环合反应，高效制备4,5‑二氢哒嗪‑3‑酮类化合物。该转化具有步骤经济性高、反应条件温和，操作简便，为4,5‑二氢哒嗪‑3‑酮类化合物的制备提供了合成新途径。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物的合成方法。

背景技术

4,5-二氢哒嗪-3-酮是一类非常重要的五元含氮杂环结构骨架，具有广泛的生物活性，可用作抗菌、强效镇痛、抗炎、拒食、除草、抗高血压和抗血小板活性、抗癌作用和其他预期的生物学和药理学特性等。现有的4,5-二氢哒嗪-3-酮的合成可通过Wittig试剂与芳基腙的反应或α-酮酯与肼基羰基乙酸酯的缩合，亦或是炔烃与芳基肼的催化反应；通过酮酸及其衍生物与烷基肼或苯肼的反应也可生成相应的哒嗪酮。然而，现有的合成方法需要遭受苛刻的反应条件，且反应底物结构复杂需要额外的合成及分离提纯步骤得到，从而导致反应的原子经济性和步骤经济性差。因此，寻求发展新的简便高效的4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物的合成方法显得尤为重要。

在Larock以及Lu课题组工作的开创下，有关过渡金属催化官能团化氰基底物的亲核加成/串联环合反应已经成为构筑含氮杂环化合物的有效途径。近年来，通过有机合成化学的发展，通过控制反应条件选择性实现在一锅中多组分参与的多米诺环合反应，为重要的有机结构骨架的构筑提供了具有优异步骤经济性的合成途径。

发明内容

本发明提供了一种一锅法高效制备4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物的新方法。该合成方法底物简单易得，操作简便，化学选择性好，官能团兼容性好。

一种新颖且高效的4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：将丁二腈、芳基硼酸、苯肼盐酸盐，镍催化剂，路易斯酸添加剂加入到有机溶剂中，氮气条件下加热到80～100℃进行反应，反应12～24h，反应完全后，后处理(萃取以及柱层色谱分离)得到所述的4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物；

所述的芳基硼酸化合物结构如式(II)所示：

所述的苯肼盐酸盐的结构如式(III)所示：

所述的4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物的结构如式(I)所示：

式(I)～(III)中，Ar为取代或者未取代的芳基或者杂环芳基，所述芳基或者杂环芳基上的取代基选自烷基、烷氧基、苯基、卤素、酯基、硝基或三氟甲基。R²选自烷基、卤素、三氟甲基、叔丁基、甲氧基或者硝基。

在本专利中，我们利用市售的结构简单、廉价易得的丁二腈直接作为反应底物，通过在第一过渡金属镍催化剂的作用下，通过与芳基硼酸和苯肼盐酸盐作用，通过经历氰基的加成、分子内缩合以及环合历程实现在一锅中高效制备4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物。该合成方法显示出了优越的步骤经济性、以及良好的官能团兼容性。我们以Ni(dppp)Cl₂为催化剂，氯化锌作为添加剂，以四氢呋喃作为有机反应溶剂，在氮气的反应氛围100℃下反应24小时能够顺利合成一系列不同官能团取代的4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物。该方法条件温和、简单，操作简便，在无需额外的金属氧化剂条件下，为制备4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物提供了一种绿色、高效的合成新方法。