[发明专利]手性1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物及其金属螯合物的制备和应用

说明书

本发明公开了一种手性1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃衍生物及其金属螯合物的制备和应用，所述金属螯合物的结构式如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：其中，R1和R2分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、羟甲基、羟乙基或α‑甲基羟乙基中的一种，R1和R2的构型为S或者R构型；R3为氢原子、卤原子、烷基或芳基中的一种；M为Gd、Mn或Fe金属离子。本发明的螯合物为手性大环结构，以1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃为基本单元，通过引入手性基团和增加配合物内层水分子数，实现其稳定性和弛豫率的提高；能解决磁共振成像造影剂的安全性问题，填补临床上高场MRI造影剂空白。

技术领域

本发明属于有机合成和生物医学成像领域，具体涉及手性 1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物及其金属螯合物的制备和应用。

背景技术

磁共振成像(MRI)是临床上最有价值的无创诊断工具之一，但其灵敏度低，为了使病灶部位的信号对比度增强，得到更清晰的成像，临床上超过40％的MRI检查中要用到增强造影剂。Gd基造影剂(GBCAs)是最为重要的一类增强造影剂，自首个GBCA被美国食品及药物管理局(FDA)批准使用以来，近三十年使用了数亿剂的 GBCAs。近年来，研究者发现临床上GBCAs带来包括肾源性系统性纤维化(NSF)、金属钆脑中残留等一系列的安全性问题。普遍认为环状GBCAs比线性具有更高的稳定性，提高GBCAs的稳定性，或开发出更安全可靠的GBCAs替代品成为亟待需要解决的问题。

本发明以1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃(Pyclen)为基本结构，引入手性基团提高其稳定性，设计七配位结构的配体，使两分子的水进入配合物的金属内配位层，增加其弛豫率，且两分子内层水更加有利于高场MR成像，通过此方式开发出兼具高稳定性和高弛豫率的 GBCAs，解决MRI造影剂安全性问题，填补临床上高场MRI造影剂的空白。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种手性1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物。

一种手性1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物，该衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(II)所示：

其中，R1和R2分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、羟甲基、羟乙基或α-甲基羟乙基中的一种，R1和R2 的构型为S或者R构型；R3为氢原子、卤原子、烷基或芳基中的一种。

本发明的第二个目的是提供一种可用作磁共振成像造影剂的兼具高稳定性和高弛豫率的金属螯合物。具体来说，本发明提供一种基于1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物的金属螯合物，其结构式如式 (Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：

其中，R1和R2分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、羟甲基、羟乙基或α-甲基羟乙基中的一种，R1和R2为R 或S任意构型；R3为氢原子、卤原子、烷基或芳基中的一种；所述M 为Gd、Mn或Fe金属离子。

优选的，所述R1和R2均为乙基，R3为氢原子，M为Gd金属离子。

本发明的第三个目的是提供手性1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物及其金属螯合物的制备方法，具体包括如下步骤：