[发明专利]环状2-氨基嘧啶类化合物及其用途

说明书

本发明涉及化学医药领域，涉及一种具有式(1)所示结构的环状2‑氨基嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子及其用途；本发明的化合物可以有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体(如EGFR^T790M和EGFR^{19del/T790M/C797S})的活性，并可以克服现有第三代选择性EGFR^T790M小分子抑制剂Osimertinib(AZD9291)，Olmutinib(HM6171)，Rociletinib(CO‑1686)等诱发的非小细胞肺癌等肿瘤病人的临床耐药。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种环状2-氨基嘧啶类化合物及其用途。

背景技术

持续地进行增殖是肿瘤细胞最重要的特征之一。同时，肿瘤细胞持续的发展和增生可以破坏组织、器官的结构和功能，导致患者最终因器官功能衰竭而死亡。通常，细胞的增殖受到细胞增殖信号的严格调控，但肿瘤细胞能够通过一系列的变异，逃避增殖信号的调控。因此，通过药物来阻断肿瘤细胞的相关机制，是肿瘤治疗的重要手段。

其中，以EGFR为代表的受体酪氨酸激酶是接受生长因子增殖信号的关键蛋白。肿瘤细胞可通过EGFR的突变，将蛋白固定在其活性构象，使其在不依赖外源性配体的情况下持续激活下游与增殖相关的信号通路。在非小细胞肺癌患者中，有约20％的患者出现EGFR的突变并显示出EGFR突变依赖性的肿瘤细胞增殖，绝大多数为第19外显子的缺失突变(19deletion mutation)与21号外显子的点突变(L858R)。因此，近年来有多种靶向EGFR突变的治疗方法被应用到临床之中，如：竞争性阻断EGFR与配体如EGF和TGF-α结合的单克隆抗体帕尼单抗和西妥昔单抗，以及模拟ATP结构，阻断EGFR磷酸化的激酶抑制剂吉非替尼和奥希替尼等。EGFR抑制疗法的使用极大地提高了非小细胞肺癌患者的生存期，以吉非替尼为例，它的使用使患者的生存期从传统化疗的不足10月，提高到了将近30月。以上证据表明，EGFR是一个可靠有效的药物作用靶标。

2003年以及2004年上市的EGFR激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在用药一段时间后都会发生耐药的现象，体现为肿瘤细胞对药物的敏感性下降。其中一个主要原因(约25％)为EGFR的激酶区域发生了第二个点突变(T790M)，该突变一方面通过空间位阻增大的氨基酸阻碍药物的结合，降低了药物对EGFR的结合能力，另一方面又增强了激酶与底物ATP的相互作用，进而使得竞争性的酪氨酸激酶抑制剂失去活性。

2015年上市的抑制剂奥希替尼通过引入共价相互作用力，有效地克服T790M点突变的耐药问题，其首先获得批准作为使用吉非替尼后发生耐药的病人治疗二线用药。同时，进一步的研究表明，奥希替尼作为一线用药时，可取得比传统EGFR疗法治疗更好的效果且能有效针对脑转移的患者。因此，以奥希替尼为代表的共价结合EGFR抑制剂在可预见的未来成为非小细胞肺癌患者用药的首选。

但奥希替尼同样会产生耐药现象，研究表明，激酶区域发生的第三个点突变(C797S)可以消除共价结合抑制剂形成共价键的能力，使药物失去抑制活性。这类突变已经在约10-20％奥希替尼耐药的患者中被发现。

目前，临床尚未有针对EGFR C797S点突变的抑制剂用于治疗奥希替尼的临床耐药。已有的文献报导少数几个抑制剂，大多具有明显的缺点。如变构抑制剂EAI045及其衍生物无法作用于19外显子缺失激活突变的EGFR，而ALK抑制剂brigatinib，以及Park等报道的喹唑啉类EGFR抑制剂则缺乏足够的细胞活性，brigatinib需要与抗体联用才能发挥体内药效。

发明内容

基于此，本发明提供了一种环状2-氨基嘧啶类化合物，该类化合物可以有效抑制EGFR蛋白激酶耐药突变体(如EGFR^L858R/T790M,EGFR^{L858R/T790M/C797S},EGFR^{19del/T790M/C797S})的活性。