[发明专利]一种阿戈美拉汀及其衍生物口腔贴片制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿戈美拉汀及其衍生物口腔贴片制剂及其制备方法，通过口腔粘膜吸收，提高了阿戈美拉汀的生物利用度。该制剂通过真空冷冻干燥模制法，使片剂兼具一定的孔隙率和硬度，保证能够更好的黏附在口腔粘膜上进行药物释放，同时在制剂过程中加入高分子材料与活性物质形成包合，使得活性成分能够缓慢释放，从而保持夜间阿戈美拉汀在人体内的一定浓度，对于显著改善睡眠和抗抑郁效果。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀及其衍生物口腔贴片制剂及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀是一种治疗成人抑郁的药物，其原研公司是法国施维雅公司，规格为25mg，剂型为片剂。该药物2009年在欧盟上市，2011年进口至国内。该药物的用法用量：推荐剂量25mg，每日一次，睡前口服，如果治疗两周后症状没有改善，可增加剂量至50mg每日一次，即每次两片25mg，睡前服用。

该药物口服给药吸收快速且良好(大于80％)，但生物利用度非常小(小于5％)，因为阿戈美拉汀具有明显的肝脏首过效应。

原研公司施维雅和nova公司在2011年进行了阿戈美拉汀舌下片的开发，完成了I期和II期临床，但是在进行的三个III期临床均失败，原研公司在国内的专利CN1981752A中提到，通过口服、口腔粘膜或舌下途径施用阿戈美拉汀的包衣的固体可在口中分散的药物组合物，限制了肝脏的首过效应，与用于肠道给药的常规阿戈美拉汀药物组合物相比，活性成分的生物利用度得到增加，个体间差异得到降低。

上述原研专利通过将阿戈美拉汀制成舌下片，通过口腔粘膜吸收给药，来避免肝脏首过效应，提高活性成分的生物利用度，降低个体间差异。目前有厂家的III期临床失败，其原因可能是由于舌下片依然能够在口腔内活动，在进行大规模临床试验的过程中，舌下片控制性较差，再加上患者的用药教育程度不同，所以药片吞咽、部分活性成分随唾液进入胃肠道的情况难以避免，这些都会导致临床试验的失败。

以上通过阿戈美拉汀制剂专利分析，原研专利主要设计为口腔快速崩解，通过舌下或者口腔粘膜吸收，避免常规口服给药的首过效应，提高生物利用度，降低个体间差异。中国专利CN1287780C还解决了API对口腔粘膜的麻刺感，使得患者的顺应性更好。据中国专利CN102949360A研究，这种通过颊腔内粘膜吸收的片剂与普通口分散片相比，相对生物利用度提高了1.5-1.8倍。而且舌下片、口腔崩解片、口腔分散片均无法避免活性成分的胃肠道首过效应。

目前相关制剂研究都是围绕着阿戈美拉汀首过效应明显、生物利用度低、个体差异大、患者依从性不好(口腔麻刺感)等方向进行布局。主要涉及到的剂型有固体缓释制剂(缓释片、缓释胶囊)、透皮贴剂、分散片、舌下片、口崩片、冻干口崩片、脂质体片剂、口服液、泡腾干混悬剂、长效注射缓释微球。

其中中国专利CN105194514A披露的固体缓释胶囊依旧是通过口服给药，经胃肠道吸收，无法避免高首过效应。透皮贴剂经皮缓慢释放吸收，能够避免首过效应，但是戈美拉汀是褪黑素受体激动剂，如果白天长期在体内存在的话，可能会引起人的嗜睡，造成的不良反应难以接受，同样，长效脂质体、长效微球注射剂也存在上述问题。

综上所述，目前还没有阿戈美拉汀口腔贴剂，但是这种剂型具有明显的临床优势和需求。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种阿戈美拉汀及其衍生物口腔贴片制剂及其制备方法，提供一种具有明显的临床优势和需求阿戈美拉汀口腔贴剂。

为实现上述目的，本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种阿戈美拉汀及其衍生物口腔贴片制剂，包括：含药层和背衬包衣层组成；含药层中包含活性成分、骨架支持剂、粘合剂、助悬剂、促渗透剂、矫味剂组成；背衬包衣层中包含包衣材料和药用染料。

优选地，所述骨架支持剂为选自乳糖、甘露醇、甘氨酸、丝氨酸、微晶纤维素中的一种或多种。所述骨架支持剂优选为甘露醇。