[发明专利]基于多组学数据骨肉瘤分子分型的生信分析方法及模型

说明书

本发明涉及生信分析领域，具体提供一种用于基于多组学数据的骨肉瘤分子分型的生信分析方法及模型，所述方法能够高效获取骨肉瘤患者遗传背景信息，利于挖掘潜在个体化靶向治疗策略，为精准分型而治的临床试验提供确切理论依据，能够对患者临床预后进行提前预判。

技术领域

本发明属于生物信息学分析领域，具体涉及一种基于多组学数据的骨肉瘤分子分型方法及其模型模型。

背景技术

骨肉瘤(Osteosarcoma,OS)是最常见的原发恶性骨肿瘤，其5年生存率位列所有儿童肿瘤中最差。过去近30年中，骨肉瘤在基础与临床转化研究领域的进展十分缓慢，临床疗效停滞不前，是目前亟待解决的重大难题。骨肉瘤好发于儿童青少年，疗效差，其主要原因肿瘤异质性非常高，是不同患者对化疗的反应差异较大，如果患者化疗效果好，预后好；而对化疗不敏感患者预后极差，易转移。目前缺乏有效的生物标志物可以判断高低危的患者，所有患者采用相同的单一化疗方案，因此近40年来，骨肉瘤的预后无提高。许多新药临床试验在骨肉瘤中都失败了，也是因为高度的肿瘤异质性，针对所有患者的单一的药物方案，很难取得成功。因此，急需一种可以将不同发病驱动机制，不同预后的患者区分出来。

骨肉瘤治疗方法少、预后差，可能的重要原因之一是目前对于入组的骨肉瘤患者遗传背景认识不清，缺乏更准确的分类优化治疗。长久以来，体细胞突变在肿瘤发生发展过程中的作用一直以来备受关注。细胞周期调控基因的突变在骨肉瘤中普遍存在，75％的骨肉瘤存在TP53突变，61％骨肉瘤存在RB1突变，56％骨肉瘤存在TP53和RB1的双重失活，它们常视为骨肉瘤的驱动突变。而对于转移性骨肉瘤，其肺转移灶较原位肿瘤表现出更高的突变负荷和基因组不稳定性，这可能是由于转移性肿瘤中DNA损伤修复基因的大量突变导致突变积累所致。其他的包括Notch、Myc、PTEN、ATRX、DLG2等均在骨肉瘤的发生发展中发挥重要作用，与骨肉瘤的染色体重组模式、转移、预后密切相关，但是相关靶向药物还需要进一步的研究和开发。

肿瘤分子分型和靶向治疗关键技术的研究和转化效率，是未来制约肿瘤患者生存期延长的最大瓶颈，是加强加快新药、特别是原创性靶向药物研发的最大障碍。肿瘤作为一种多基因改变，多步骤发展的复杂疾病，精准治疗直接关系到病人的预后优劣。精准治疗的前提是精准诊断，而肿瘤分子分型对于精准诊断最为关键。骨肉瘤异质性高、遗传背景复杂，以往的研究主要聚焦于骨肉瘤突变信息的揭示，缺乏基于多组学数据的骨肉瘤遗传全景图的精细描绘，而且，而且不同于其他肿瘤分子分型，骨肉瘤的分型实践中存在诸多困难，比如：1)骨肉瘤作为罕见肿瘤，既往的研究样本数较少，多为单组学层面的描述性分析，而且缺乏临床预后数据，使得既往发现的多种突变及拷贝数变异无法与病人的临床预后相关联，难以体现基因组层面改变的临床意义。因此骨肉瘤遗传背景至今仍不十分明晰，分子分型更是空白。本专利研究样本例数大，多组学多维度遗传背景描述，更为重要的是本研究纳入的病人均有较为完整的临床预后数据，这使得本研究可以有效的将病人的基因组层面的改变同临床预后相关联。

有鉴于此，提出本发明。

发明内容

本发明填补了目前骨肉瘤临床上分子分型的空白，提供一种能够高效获取骨肉瘤患者的遗传背景信息的基于多组学数据的骨肉瘤分子分型方法。本发明开展了一项基于多基因组学整合分析的研究，可以将骨肉瘤分为4个分子亚型，分别具有各自特征性的基因突变或表达，并且与其临床治疗及预后相关联。根据本分型方法，可以区分不同预后即不同临床危险级别的患者，进一步开展精准治疗的临床试验，有望提高整体的疗效。

具体的，本发明提出如下技术方案：

本发明首先提供一种用于基于多组学数据的骨肉瘤分子分型方法，所述方法包括如下步骤：

1)数据预处理步骤：获取样本的DNA甲基化、拷贝数变异、转录组三个单组学数据，进行数据预处理；

2)聚类分析步骤：对DNA甲基化、拷贝数变异、转录组数据的三个单组学数据进行整合聚类分析；