[发明专利]一种芳基氘代二氟甲基化合物的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种芳基氘代二氟甲基化合物的合成方法。本发明以芳基三氟甲基化合物为原料，以重水为氘源，通过电解反应对芳基三氟甲基化合物中的C‑F键活化，引入氘原子，实现芳基氘代二氟甲基化合物的合成。本发明以氘水为唯一氘源，无需其它氘代试剂，且不使用任何过渡金属，适合合成对重金属残留敏感的药物；本发明使用电化学方法进行制备，无需额外的还原剂，整个制备过程步骤简单，容易操作，且产物收率高，氘代率高；本发明提供的方法官能团适用范围广，能够合成多种不同官能团芳基氘代二氟甲基化合物，适合药物的后期修饰，利于嫁接到现有药物的修饰。

技术领域

本发明有机合成技术领域，尤其涉及一种芳基氘代二氟甲基化合物的合成方法。

背景技术

氘代二氟甲基是一种结合了三氟甲基和三氘甲基结构特点的官能团，这一官能团在调节代谢稳定性以及氢键网络方面具有独特的性质，目前，二氟甲基自由基在药物化学中已经取得了应用。

在现有的技术中，氘代二氟甲基化合物的合成主要集中于烷基取代的氘代二氟甲基官能团，如Colby课题组2017年报道了利用D₂O作为氘源对水合1,3-二酮进行质子化，获得羰基ɑ-位的氘代三氟甲基，反应如式1所示(Sowaileh,M.F.；Han,C.；Hazlitt,R.A.；Kim,E.H.；John,J.P.；Colby,D.A.Tetrahedron Lett.2017,58,396-400)，2020年，Jamison课题组报道了利用流动化学方式实现了对Wittig反应中间体的氘化，合成ɑ-羟基-氘代三氟甲基烃化合物，反应式如式2所示(Fu,W.C.；Jamison,T.F.Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,13885-13890)。

目前，本领域中关于芳基氘代二氟甲基化合物的合成报道较少，且在仅有的报道中，反应过程中均需要使用过特殊的合成条件。如Lalic课题组2016年报道了反应3中的例子(Dang,H.；Whittaker,A.M.；Lalic,G.Chem.Sci.2016,7,505-509)，可以获得93％氘代率的氘代二氟产物。但需要Pd等贵金属电解质，亚试剂量的有毒性的Cu电解质，昂贵的氘代叔丁醇(tBuOD)。2019年，Prakash课题组报道了一例芳基氘代二氟甲基化合物的合成(Munoz,S.B.；Ni,C.；Zhang,Z.；Wang,F.；Shao,N.；Mathew,T.；Olah,G.A.；Prakash,G.K.S.Eur.J.Org.Chem.2017,2017,2322-2326)，如反应式4所示，反应过程中需要大大过量的金属镁，且需昂贵的AcOD作为溶剂。2020年，Gouverneur课题组报道了可见光催化的芳基氘代二氟甲基化合物的合成，反应式如式5所示，该反应需要非常特殊的氘源(Sap,J.B.I.；Straathof,N.J.W.；Knauber,T.；Meyer,C.F.；Médebielle,M.；Buglioni,L.；Genicot,C.；Trabanco,A.A.；T.；am Ende,C.W.；Gouverneur,V.J.Am.Chem.Soc.2020,142,9181-9187)。

综上所述，目前合成芳基氘代二氟甲基化合物的方法普遍需要昂贵的试剂，且底物适应性较差，所得芳基氘代二氟甲基化合物种类较少。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种芳基氘代二氟甲基化合物的合成方法。本发明提供的合成方法以重水为为一氘源，所用试剂廉价易得，官能团适应范围广，是一种廉价高效、广谱的芳基氘代二氟甲基化合物合成方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种芳基氘代二氟甲基化合物的合成方法，包括以下步骤：