[发明专利]一种7-羟基甾体化合物的合成方法

说明书

本发明提供一种7‑羟基甾体化合物的合成方法，包括以下步骤：以化合物Ⅰ为起始原料，依次经过6,7位脱氢、氧化或环氧化反应、开环反应、脱去6位卤素，分别得到7α‑羟基甾体化合物或7β‑羟基甾体化合物。该7‑羟基甾体化合物的合成方法的原辅料简单易得，底物通用性广，合成7α‑羟基甾体化合物或7β‑羟基甾体化合物的选择性高，得到的产物纯度高，且收率高。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体地，涉及一种7-羟基甾体化合物的合成方法。

背景技术

7-羟基甾体化合物是非常重要的一类化合物，是许多重要的药物分子及中间体合成的起始原料。许多甾体天然产物或药物分子中具有手性的7-羟基，如胆酸系列产品中的胆酸、鹅去氧胆酸、奥贝胆酸都含有7α-羟基，天然抗菌甾体化合物角鲨多胺也含有7α-羟基，如熊去氧胆酸等药物分子则具有7β-羟基。这类7-羟基甾体化合物来源一般都是从动物内脏中进行提取，来源受限，成本高，且不符合绿色环保的要求。

而在化学合成7-羟基甾体化合物的过程中，由于一般甾体化合物中7位及相邻位点无活性基团，7-羟基的引入和构建一直是一个重点和难点，特别是7α-羟基和7β-羟基的选择性控制问题。

发明内容

基于现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种7-羟基甾体化合物的合成方法，通过该方法可选择性合成7α-羟基甾体化合物或7β-羟基甾体化合物，且收率高，纯度高。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种7-羟基甾体化合物的合成方法，包括以下步骤：

S1、以化合物Ⅰ为起始原料，经过6,7位脱氢，得到化合物II；所述化合物I的结构为：所述化合物II的结构为：

S2、所述化合物II在氧化物的作用下发生氧化反应，得到化合物IIIa；或者，所述化合物II在卤代试剂的作用下发生羟卤化反应，生成化合物IIa或化合物IIb，然后化合物IIa或化合物IIb在碱性条件下进行环氧缩合反应，得到化合物IIIb；所述化合物IIIa的结构为：所述化合物IIa的结构为：所述化合物IIb的结构为：所述化合物IIIb的结构为：

S3、所述化合物IIIa或化合物IIIb在含卤素的路易斯酸的条件下发生开环反应，分别得到化合物IVa或化合物IVb；所述化合物IVa的结构为：所述IVb的结构为：

S4、所述化合物IVa或者化合物IVb在还原剂作用下脱去6位卤素X，分别得到7α-羟基化合物Va或7β-羟基化合物Vb；所述化合物Va的结构为：所述

其中，R₁为-H、-OH或-CH₃；R₂为-H、-CH₃或-OH；R₃为-H、羰基或-OH；R₄为-H、羰基或-OH；R₅为-H、羰基、-OH、C₁-C₁₀的烷基、X为-Cl、-Br、-I中的一种。

在一些实施方式中，步骤S3中，所述含卤素的路易斯酸选自盐酸、氢溴酸、氯化锂、溴化锂、溴化钠、溴化钾、氯化钠、氯化钾、碘化钾及碘化钠中的至少一种。

在一些实施方式中，步骤S4中，所述还原剂选自锌粉、镁粉、钯碳、钌碳及雷尼镍中的至少一种。

在一些实施方式中，步骤S2中，所述过氧化物选自双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、单过氧化邻苯二甲酸及单过氧邻苯二甲酸镁中的至少一种。优选的，所述过氧化物为单过氧邻苯二甲酸。

在一些实施方式中，步骤S2中，所述氧化反应的反应温度为-10℃～40℃。