[发明专利]富马酸伏诺拉生的制备方法

说明书

本发明提供了富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：（1）将式I化合物进行叠氮化反应，得到式Ⅱ化合物；（2）将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物环化，得到式Ⅳ化合物；（3）将式Ⅳ化合物与式Ⅵ化合物进行缩合反应，得到式Ⅶ化合物；（4）式Ⅶ化合物用酸脱保护得伏诺拉生游离碱；（5）伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到伏诺拉生富马酸盐。根据本发明的方法合成富马酸伏诺拉生，与现有技术相比，富马酸伏诺拉生的总产率提升到60%以上，产率有了大幅提高。此外，化合物式Ⅳ可以用作制备富马酸伏诺拉生的新中间体。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及富马酸伏诺拉生及其中间体的制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生(Vonoprazan fumarate)是由日本武田公司开发的一种新型胃酸分泌抑制剂。

富马酸伏诺拉生的化学名称为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3- 甲胺富马酸盐，结构式如下所示：

CN102421753A公开了一种伏诺拉生的合成路线，以5-(2-氟苯基)-2-氯-1H-吡咯-3-腈为原料，总收率约为39％。该专利公开的反应路线中的一个中间体在制备时易发生副反应且后处理困难，导致产品收率降低。

因此，针对伏诺拉生收率低的问题，提供一种高纯度和高收率的富马酸伏诺拉生的制备方法显得尤为重要。

发明内容

本发明提供一种富马酸伏诺拉生及其中间体的制备方法。通过本发明公开的反应路线制备富马酸伏诺拉生的总收率达到60％以上。

本发明采用的技术方案是：

本发明公开了一种制备式Ⅶ所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

将式Ⅳ所示化合物与式Ⅵ所示化合物进行缩合反应，得到式Ⅶ所示化合物

上述缩合反应催化剂是有机铑试剂和酸催化剂。优选的，所述有机铑试剂是二聚醋酸铑。其中，酸催化剂可以是三氟乙酸，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)等。

如上述方法制得的式Ⅶ所示化合物用酸脱保护得伏诺拉生游离碱；再将所述伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到伏诺拉生富马酸盐。

在本发明的另一个方面，本发明还公开了一种式Ⅳ所示化合物，作为制备富马酸伏诺拉生的中间体：

在本发明的另一个方面，本发明还公开了上述式Ⅳ所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物环化，得到式Ⅳ所示化合物

上述环化反应催化剂是铜催化剂和配体。所述铜催化剂是乙酸亚铜，乙酸铜，硫酸铜或碘化亚铜。优选的，所述铜催化剂是乙酸铜。所述配体选自氨基苯酚，苯二胺,苯二酚和苯胺中的一种，其中，氨基苯酚可选为2-氨基苯酚，3-氨基苯酚或4-氨基苯酚；苯二胺可选为邻苯二胺，间苯二胺或对苯二胺；苯二酚可选为邻苯二酚，间苯二酚或对苯二酚。进一步优选的，配体是2-氨基苯酚，3-氨基苯酚，4-氨基苯酚，邻苯二酚或对苯二酚。

在本发明的另一个方面，本发明还公开了一种式Ⅱ所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

将式I所示化合物进行叠氮化反应，得到式Ⅱ所示化合物