[发明专利]多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物

说明书

本发明涉及治疗艾滋病感染的药物技术领域，具体而言，涉及多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物。多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物包括式(I)‑1或式(I)‑2所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，下述(1)‑(3)中至少一组官能团组和其与A环相连的碳原子形成螺环或螺杂环：(1)R₁和R₂；(2)R₃和R₄；(3)R₅和R₆；该多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物能选择性的抑制艾滋病毒整合酶的活性，继而可以用于预防和治疗艾滋病感染。

技术领域

本发明涉及治疗艾滋病感染的药物技术领域，具体而言，涉及多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物。

背景技术

艾滋病，全称“获得性免疫缺陷综合征”(AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染引起的高病死率恶性传染病。HIV病毒能够特异性地攻击和破坏人体免疫细胞，造成人类免疫系统损害、相关免疫功能逐步丧失、逐渐成为许多疾病的攻击目标，进而导致各种严重的机会性感染、肿瘤等发生，并最终发展成为艾滋病。

HIV是一种逆转录病毒，其遗传信息储存于核糖核酸(RNA)上。HIV选择性地识别和侵犯表面带有CD4分子的免疫细胞(CD4+淋巴细胞)，通过其表面蛋白与CD4分子相互作用进入宿主细胞。一旦进入宿主细胞，HIV的遗传物质单链RNA即被用作模板，在逆转录酶作用下形成互补双链DNA进入宿主细胞核中，经整合酶催化后整合至宿主细胞基因组中，随后转录、翻译并在蛋白酶的作用下裂解成新的病毒蛋白，最终形成新的成熟病毒颗粒释放到细胞外，侵染更多的宿主细胞，周而复始。

人体内细胞没有整合酶的功能类似物，在使用过程中药物毒性比较小，因此整合酶成为抗HIV药物的理想靶点。整合酶抑制剂主要通过抑制病毒复制所需的HIV整合酶，防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组，从而产生抗病毒作用。整合酶抑制剂疗效较为显著，可以较快降低病毒数量且一般都有较好的耐受性，已经越来越被国内外相关指南补充列入一线治疗方案。目前已上市整合酶抑制剂为早期一代艾维雷韦(Elvitegravir,EVG)与拉替拉韦(Raltegravir,RAL)，近年上市的二代多替拉韦(Dolutegravir，DTG)、含有Bictegravir(BIC)的复方必妥维以及长效制剂形式的Cabotegravir(CAB)。

早期上市的整合酶抑制剂耐药屏障较低，一两个突变即降低了病毒敏感性且存在较高交叉耐药性。后续上市的如多替拉韦耐药屏障较高，自上市以来得到广泛应用。尽管整合酶抑制剂具有很高的耐药屏障，但与蛋白酶抑制剂和反转录酶抑制剂一样，也不可避免地出现耐药性。

就目前的医疗技术手段，一旦感染HIV即需要终身服药。终身治疗已成为高效抗逆转录病毒(HARRT)的长期目标，但需要考虑的问题仍很多，耐药就是一个不可忽略的问题，是影响HARRT是否成功的关键因素。

因此有必要开发新型整合酶抑制剂，以提高口服生物利用度，改善临床毒副作用，提高耐药屏障，为患者提供更好的药物选择和更好的依从性具有重要意义。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物。该多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物能选择性的抑制艾滋病毒整合酶的活性，继而可以用于预防和治疗艾滋病感染。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供一种多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物，其包括式(I)-1或式(I)-2所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，