[发明专利]一种低乙醇残留的小粒度盐酸特拉唑嗪的制备方法

说明书

本发明涉及一种低乙醇残留的小粒度盐酸特拉唑嗪的制备方法。本发明的技术方案是：首先将盐酸特拉唑嗪游离碱加入乙醇水溶液中，然后向结晶器中流加盐酸水溶液，流加速率为0.1‑2.0mL/min，当溶液pH介于2.3‑2.8时，停止流加盐酸水溶液，脱色，过滤。将滤液移入结晶器中并保温在50～60℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为25‑40KHz，降温至40～50℃后保温养晶1～2小时；之后停止超声，继续降温至10～20℃，开启超声，超声频率为20‑33KHz，并养晶2～4h。过滤，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到粒度分布均匀的盐酸特拉唑嗪产品。

技术领域

本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种低乙醇残留的小粒度盐酸特拉唑嗪的制备方法。

背景技术

盐酸特拉唑嗪作为长效选择性 α₁受体阻滞剂，可用于治疗良性前列腺增生症及高血压症。盐酸特拉唑嗪上市剂型主要以片剂和胶囊剂为主。原料药的理化性质会对其疗效具有重要的影响，制剂研发的过程往往需要限定原料药的晶型、粒度分布等指标来保障制剂工艺的稳定。专利WO9925715A1中报道盐酸特拉唑嗪有甲醇溶剂化合物、一水合物、二水合物等四种晶型结构，其中原研制剂采用的是盐酸特拉唑嗪的二水合物晶型。

盐酸特拉唑嗪的制备主要是通过特拉唑嗪游离碱与盐酸的酸碱反应来实现，其精制纯化工艺多采用有机溶剂重结晶的方式。由于盐酸特拉唑嗪在热水中易溶，在乙醇、异丙醇等醇类溶剂中溶解性差，其结晶过程主要采用乙醇溶剂体系来保证过程收率。常规冷却结晶工艺很难直接得到粒度满足制剂需求的盐酸特拉唑嗪产品，通过结晶制备工艺得到的粒度在80-100目大小的盐酸特拉唑嗪中往往会因为细小晶体的团聚导致产品中有乙醇的残留，普通真空干燥技术很难使乙醇溶残含量≤0.5%。专利CN1563001A采用95%乙醇作为精制溶剂体系，通过在60-65℃高温条件下溶清再置于冰箱中迅速降温来制备盐酸特拉唑嗪，虽然产品粒度可达到40微米以下，但其产品乙醇溶残在1%左右。此外，该方法适用范围较小，仅适于实验室小试规模，并不适合工业化放大规模。专利US20070161791A1中报道的制备方法与此法类似，仅乙醇用量稍有不同，所得产品仍存在上述弊端。

另一方面，除了晶型以外，为保障盐酸特拉唑嗪的临床疗效，下游制剂工艺往往要求盐酸特拉唑嗪粒度在合适范围内，粒度过大或过小会导致原辅料混合不均，且粒度过大会引起溶出过慢。盐酸特拉唑嗪微溶于水，药物制剂工作者为了获得较高的药物溶出度，会将盐酸特拉唑嗪API采取机械粉碎的方式粉粹至D₉₀为15微米以下的粒度，方便药物制剂的生产。

目前企业解决乙醇溶剂残留的方法一般是通过制备大粒度的盐酸特拉唑嗪晶体产品来避免晶体团聚包藏乙醇溶剂，再通过机械粉碎的方式来获得制剂厂商所需要的小粒度盐酸特拉唑嗪原料药。这种方法不仅过程工序繁琐、效率低下、运行成本高，而且物料损耗高、粉尘污染大、批次间粒度分布重现性差。因此，提供一种小粒度、残留溶剂低的盐酸特拉唑嗪制备工艺，将有利于盐酸特拉唑嗪药物制剂的工业化生产。

发明内容

针对盐酸特拉唑嗪生产过程中的乙醇残留问题，本发明的目的在于提供一种低乙醇溶剂残留的小粒度盐酸特拉唑嗪制备工艺，以使盐酸特拉唑嗪中乙醇含量＜0.5%，同时盐酸特拉唑嗪产品无需粉碎就能满足盐酸特拉唑嗪制剂的需求。

为了达到上述目的，本发明对盐酸特拉唑嗪的制备工艺，特别是其结晶工艺，进行了系统研究，最终得到粒度分布介于5～15微米的小粒度盐酸特拉唑嗪结晶产品，产品纯度在99.95%以上，乙醇溶剂残留＜0.5%。

技术方案

本发明的技术方案是：一种低乙醇溶剂残留的小粒度盐酸特拉唑嗪制备工艺，以盐酸特拉唑嗪游离碱为原料，经成盐、脱色、过滤、诱导析晶、结晶后得到盐酸特拉唑嗪晶体产品，包括以下步骤：