[发明专利]25-羟基甾体化合物中间体的制备方法及25-羟基甾体化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种25‑羟基甾体化合物中间体及25‑羟基甾体化合物的制备方法，该中间体的制备方法包括以下步骤：将5,7‑二烯中间体、化合物A、锌粉、氯化镍、添加剂和溶剂混合，进行反应，得到25‑羟基甾体化合物中间体；其中，所述化合物A为烯酮化合物或丙烯腈；所述溶剂为有机溶剂和碱组成的混合液；所述5,7‑二烯中间体的结构如式I所示；所述烯酮化合物的结构如式II所示；所述25‑羟基甾体化合物中间体的结构如式III所示：使用本发明的方法，可减少中间体反应过程中因化合物A的聚合而导致的反应体系固化的问题，有效提高产物收率。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体地，涉及一种25-羟基甾体化合物中间体的制备方法及25-羟基甾体化合物的制备方法。

背景技术

25-羟基维生素D3又名骨化二醇，是一种半活性维生素D3，与普通维生素D3相比具有更强的生物活性，是人、动物体内不可缺少的营养物质之一，目前已被广泛应用于医药、食品饲料等领域。人体内25-羟基维生素D3来源途径如下：人体通过饮食摄入的7-去氢胆固醇在紫外光(295-315nm)照射下发生开环、异构化等反应，生成维生素D3，然后维生素D3的侧链C25经过肝脏25-羟化酶的代谢作用后生成25-OH-VD3。

25羟基维生素D3不仅拥有普通维生素D3的生理活性功能，而且具有独特的性质与功能：

(1)25-羟基维生素D3半衰期长(21-32天)；

(2)由于人体内25-羟基维生素D3需普通维生素D3在肝脏代谢中产生，因此对于肝脏功能紊乱或缺少25-羟化酶的人群，可以服用25-羟基维生素D3来代替维生素D3；

(3)动物的饲料中添加少量的25-羟基维生素D3，能够促进嗪类动物的骨骼发育。

现有技术中，25-羟基维生素D3主要通过全合成、半合成方式获得。全合成方法通常以逆合成分析手段，将25-羟基维生素D3分子拆分成若干个简单的小分子片段，然后选择适合的合成手段将其拼接起来，化学全合成法普遍存在合成路线过长、原料不易得、价格昂贵、总收率低、原子利用率不高等问题，其应用前景差。一般工业化生产25-羟基维生素D3采用半合成法，其合成思路主要是以具有维生素D3母核类似结构的甾体化合物为原料，然后对其环与侧链的结构修饰得到目标产物，但该方法原料昂贵、总收率低。

在25-羟基维生素D3的合成中，半合成方法显然要比全合成方法更具有应用甲酯，其难点在于对天然甾体化合物进行结构修饰得到25-羟基-7-脱氢胆固醇。

锌粉/氯化镍偶联反应是半合成方法中的一种，但现有技术中，锌粉/氯化镍偶联反应一般用吡啶做溶剂，用量大、气味难闻，同时偶联过程烯酮化合物自身会发生聚合，产生大量胶状物，导致反应体系固化，很难去除，同时偶联收率低，当应用于工业化生产的时候，该反应的缺陷凸显得更明显，不仅对工作环境造成污染，而且分离产品需要投入更大的成本。

发明内容

基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种合成25-羟基甾体化合物的新方法，该方法通过5,7-二烯中间体与烯酮或丙烯腈进行偶联反应得到25-羟基甾体化合物中间体，再将25-羟基甾体化合物中间体与格式试剂进行格式反应得到25-羟基甾体化合物，反应路线短，而且在生成25-羟基甾体化合物中间体的反应过程中通过反应溶剂的筛选并加入合适的添加剂，以及对偶联底物(烯酮或丙烯腈)的筛选，大幅度降低了烯酮或丙烯腈在反应过程中的聚合反应，而且反应体系选用的试剂无污染，较环保。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种25-羟基甾体化合物中间体的制备方法，包括以下步骤：