[发明专利]一种新的式II化合物及其制备方法和其用途

说明书

本发明涉及一种式II化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和其用途。本发明首次完成式II化合物的制备、分离、结构确认及其应用研究，纯化制得的式II化合物纯度≥95％，并将其用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品，利于实现药品质量控制并提高药品质量，保障临床用药安全有效。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的式II化合物及其制备方法和其用途。

背景技术

盐酸哌罗匹隆(N-{4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪]丁基}环己 -1,2-二甲酰亚胺盐酸盐二水合物，C₂₃H₃₀N₄O₂S·HCl·2H₂O，分子量 499.07)为非典型抗精神病药，该药物通过影响多巴胺代谢途径和阻断多巴胺-2、5-HT₂受体而发挥治疗作用，对多巴胺和血清素系统引起的行为异常有效。临床研究结果显示，哌罗匹隆对多巴胺能神经系统亢进引起的多种问题行为有效，且显著改善对传统抗精神病药物无效的阴性症状和情绪障碍等病症，临床将其广泛用于治疗精神分裂症。与氟哌啶醇相比，盐酸哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强，较少引起锥体外系反应或者引起的锥体外系副反应低，具有更好地选择性，临床用药安全有效。

哌罗匹隆或其盐在光、氧、热、湿等条件下易发生氧化降解，生成的氧化降解杂质影响药物的质量、稳定性、有效性和安全性。哌罗匹隆或其盐的制备中包括多种苛刻反应条件，包括高温反应(温度≥100℃)、长时间高温干燥等，由此导致哌罗匹隆氧化降解杂质产生。为了提升盐酸哌罗匹隆的质量，需充分研究其制备中存在的高风险的工艺杂质和降解杂质以及残留量超过药品控制限度的关键杂质，并将其控制在安全限度范围内，实现药品质量可控，保障药品的有效性和安全性。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种式II化合物或其药学上可接受的盐，

本发明优选的技术方案，所述药学上可接受的盐为其酸加成盐。

本发明优选的技术方案，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种。

本发明优选的技术方案，所述酸选自甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的任一种或其组合。

本发明的另一目的是提供一种式II化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：在搅拌、10℃-30℃条件下，将哌罗匹隆溶解于醇类溶剂中，再将制得的哌罗匹隆醇类溶液加入到高碘酸盐溶液中发生氧化反应10-30h，将所得氧化反应液经后处理，即得，其中，哌罗匹隆与高碘酸盐的摩尔比为1：3-5，高碘酸盐溶液的浓度为0.3-0.5mol/L，

本发明优选的技术方案，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合。

本发明优选的技术方案，所述哌罗匹隆与醇类溶剂的质量体积比为1:15-30，优选为1:19-25。

本发明优选的技术方案，所述高碘酸盐选自高碘酸钠、高碘酸钾中的任一种或其组合。

本发明优选的技术方案，所述哌罗匹隆与高碘酸盐的摩尔比为1： 3.5-4.5。

本发明优选的技术方案，所述高碘酸盐溶液的浓度为 0.35-0.45mol/L。

本发明优选的技术方案，氧化反应温度为15℃-25℃。

本发明优选的技术方案，氧化反应时间为15-26h。