[发明专利]一种甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法

说明书

本发明提供了一种甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，通过将甾体化合物先与酸或碱发生烯醇化反应，或者先将甾体化合物侧链的23位或25位羟基氧化成酮，再与酸或碱发生烯醇化反应，使所述取代基从α构型转位成β构型；使用本发明的方法，可快速将甾体化合物上侧链的24位取代基由α构型转位为β构型，克服了现有技术中甾体化合物侧链手性构造困难的缺陷，为药物的化学合成中侧链取代基的α构型向β构型的转位提供了新方法。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体地，涉及一种甾体化合物24位的取代基由α构型转位成β构型的方法。

背景技术

油菜素内酯(Brassinolide，BL)是20世纪70年代从自然界分离鉴定的一系列超微量内源性植物生长调节剂中的活性最强者，其广谱、高效、安全，生物活性和生理功能与其他已发现的五类植物生长调节剂完全不同。油菜素内酯是植物生长发育所必需的基本调节物质，普遍存在于植物体中，调控着各种植物的生长发育过程。同时有报道，油菜素内酯对人体前列腺增生有着较好的抑制活性，是一种潜在的新药分子。

自1970年J.W.Mitchell发现油菜素内酯及其高生理活性后，其深受世界各国关注，都希望应用于农业生产。由于其重要的作用，各科研工作者一直寻求有效的获取途径。传统的方法都是从油菜花粉中提取，但是含量非常低，科研工作者Grove、Mandava等人从227kg油菜(Brassica napus)花粉中才提取出4mg的高活性结晶物。由于它在植物体内含量太低，萃取工艺复杂，成本太高，从植物体里分离油菜素内酯，再用于农田，曾被认为是行不通的。各国纷纷研究化学合成天然油菜素内酯(天然芸苔素)及其类似物。

有报道可较容易的获得天然油菜素内酯的类似物—表油菜素内酯和高油菜素内酯：

但是天然油菜素内酯的合成相对困难，主要难点在于其侧链的手性构造，特别是24位β甲基的构建。也有少数报道经过多步骤寿星合成来合成天然油菜素内酯的方法，如：CAN.J.CHEM.VOL.71.1993，合成路线如下：

然而该方法每一步都存在手性的选择性问题，收率低，分离困难，而且起始原料也较难获得。

发明内容

基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，通过将该衍生物经与酸或碱发生烯酮化反应，可以使24位取代基由α构型转位成β构型。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

化合物I的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，该方法为：所述化合物I与酸或碱发生烯醇化反应，使所述取代基从α构型转位成β构型；其中，所述化合物I为下述结构之一：

其中，R₁为C_1-3烷基、烯基、H、羟基中的一种，R₂为甲基、乙基、丙基、吡啶、苯基中的一种；R₃和R₄各自独立为C_1-3烷基、H、保护基团中的一种，R5为C_1-3烷基、H中的一种。

在一些实施方式中，所述酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸中的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU中的至少一种。

在一些实施方式中，反应温度为0～10℃。

本发明还提供了化合物II的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，其特征在于，先将23位或25位羟基氧化成酮，然后与酸或碱发生烯醇化反应，使所述取代基从α构型转位成β构型；其中，所述化合物II为下述结构之一：