[发明专利]一种2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法

权利要求书

1.一种2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，合成路线如式(Ⅱ)所示：

合成步骤包括：

(1)酯化反应：将化合物A 2-甲基噻唑-5-羧酸加入甲醇中，再加入浓硫酸，加热回流过夜，反应结束后获得化合物B 2-甲基噻唑-5-羧酸甲酯；

(2)溴化反应：将化合物B 2-甲基噻唑-5-羧酸甲酯加入到第一溶剂中，再加入溴代试剂和催化量的偶氮二异丁腈(AIBN)加热回流过夜，反应结束后获得化合物C 2-(二溴甲基)噻唑-5-羧酸甲酯的溶液；

(3)单还原反应：将化合物C 2-(二溴甲基)噻唑-5-羧酸甲酯的溶液加入到反应容器中，再加入亚磷酸酯和碱，室温过夜，反应结束后获得化合物D 2-(溴甲基)噻唑-5-羧酸甲酯；

(4)双Boc胺化反应：将化合物D 2-(溴甲基)噻唑-5-羧酸甲酯加入到第二溶剂中，再加入碱和氨化试剂，室温过夜，反应结束后获得化合物E((5-(甲氧基羰基)噻唑-2-基)甲基)亚氨基二羧酸二叔丁酯；

(5)脱Boc反应：将化合物E((5-(甲氧基羰基)噻唑-2-基)甲基)亚氨基二羧酸二叔丁酯加入到盐酸溶液中，室温搅拌过夜，反应结束后旋干，加入甲醇至产品溶清，加入碱调节反应体系为碱性，纯化获得化合物2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯。

2.根据权利要求1所述2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物A与浓硫酸的质量比为1:0.5–1。

3.根据权利要求1所述2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第一溶剂选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上组合，所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因，反应温度为60–150℃，反应时间为10–14h。

4.根据权利要求3所述2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第一溶剂为四氯化碳，所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺，化合物B、N-溴代丁二酰亚胺和AIBN的摩尔比为1：2.0–2.5：0.3–0.66，反应温度为77℃，反应时间为12h。

5.根据权利要求1所述2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述亚磷酸酯选自亚磷酸二甲酯或亚磷酸二乙酯，碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺，反应温度为0–40℃，反应时间为10–14h。

6.根据权利要求5所述2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述亚磷酸酯为亚磷酸二甲酯，碱为DIPEA，化合物C、磷酸二甲酯和DIPEA的摩尔比为1：1.0–1.5：1.0–1.5，反应温度为25℃，反应时间为12h。

7.根据权利要求1所述2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第二试剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二氧六环或二甲基亚砜中的一种或两种以上组合，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种，所述氨化试剂选自双(叔丁氧羰基)胺、邻苯二甲酰亚胺、乌洛托品或叔丁基氨基甲酸酯中的一种或两种以上组合，反应温度为10–60℃，反应时间为10–14h。

8.根据权利要求7所述2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第二试剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为碳酸钾，所述氨化试剂为双(叔丁氧羰基)胺，化合物D、碳酸钾、双(叔丁氧羰基)胺的摩尔比为1:1.0–1.2:1.0–1.1，反应温度为25℃，反应时间为12h。