[发明专利]一种2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑(氨基甲基)‑1,3‑噻唑‑5‑羧酸甲酯的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。该合成方法采用2‑甲基噻唑‑5‑羧酸作为初始原料，依次经过酯化、溴化、单还原、双Boc胺化和脱Boc的经典化学反应获得目标化合物2‑(氨基甲基)‑1,3‑噻唑‑5‑羧酸甲酯，纯度在97％以上，总收率高达48.3％，稳定性好，解决了现有技术中类似化合物合成存在收率低、难纯化、试剂味道大、合环原料不易得以及整体工艺不宜放大的问题，同时促进了目标化合物在医药领域的应用。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，特别涉及一种2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法。

背景技术

噻唑及其衍生物是一类重要的杂环类化合物，已被证实具有较优的药理和生物活性，可作为关键中间体合成抗肿瘤、抗病毒以及抗菌药物，被广泛应用于医药、农药等领域。2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯作为重要的噻唑衍生物，可作为关键原料制备HDAC6抑制剂，用以治疗增殖性、炎症性、感染性、神经或心血管疾病(如WO2011106627A1所述)，因此对其合成进行研究十分必要。

现有技术中暂未见合成2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的相关报道，但其类似化合物2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的合成在专利申请CN111848546A中有所提及，合成路线如下式Ⅰ所示：

该方法采用氨基乙腈盐酸盐作为原料，在邻苯二甲酸酐保护下，与二硫代磷酸二乙酯进行反应得到硫代酰胺中间体，再与2-氯-3-氧丙酸乙酯合环，脱保护得到目标化合物2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯，该方法不仅收率低，而且第二步合成中所用二硫代磷酸二乙酯具有恶臭气味，使用过程中严重污染环境，影响周围居民生活质量，第三步所用2-氯-3-氧丙酸乙酯未实现工业化规模生产，货源稀少，价格昂贵。此外，该方法需采用氨基上Boc后再脱Boc的方式提纯，纯化困难，操作繁琐。

发明内容

针对现有技术中类似化合物合成中存在收率低、难纯化、试剂味道大、合环原料不易得以及整体工艺不适宜工业化放大的问题，本发明的主要目的是提供了一种2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，采用2-甲基噻唑-5-羧酸作为初始原料，经酯化、溴化、单还原、双Boc胺化和脱Boc的经典化学反应步骤，在温和适宜的条件下得到纯度在97％以上的目标产品2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种2-(氨基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成方法，合成路线如式(Ⅱ)所示：

合成步骤包括：

(1)酯化反应：将化合物A 2-甲基噻唑-5-羧酸加入甲醇中，再加入浓硫酸，加热回流过夜，反应结束后获得化合物B 2-甲基噻唑-5-羧酸甲酯；

(2)溴化反应：将化合物B 2-甲基噻唑-5-羧酸甲酯加入到第一溶剂中，再加入溴代试剂和催化量的偶氮二异丁腈(AIBN)加热回流过夜，反应结束后获得化合物C 2-(二溴甲基)噻唑-5-羧酸甲酯的溶液；

(3)单还原反应：将化合物C 2-(二溴甲基)噻唑-5-羧酸甲酯的溶液加入到反应容器中，再加入亚磷酸酯和碱，室温过夜，反应结束后获得化合物D 2-(溴甲基)噻唑-5-羧酸甲酯；

(4)双Boc胺化反应：将化合物D 2-(溴甲基)噻唑-5-羧酸甲酯加入到第二溶剂中，再加入碱和氨化试剂，室温过夜，反应结束后获得化合物E((5-(甲氧基羰基)噻唑-2-基)甲基)亚氨基二羧酸二叔丁酯；