[发明专利]硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途

权利要求书

1.式Ia和Ib所示的硝基噻吩甲胺类光学异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自以下三种制备方法之一：

制备方法一，如以下反应式1所示

步骤1)以5-硝基噻吩-2-甲醛(1)和对氯苄胺(2)为起始原料，在三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下，发生还原胺化反应得到化合物(3)；

步骤2)化合物(3)与光学纯度的化合物(4a)反应，再在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，还原胺化生成中间体(5a)；

步骤3)中间体(5a)在盐酸乙酸乙酯(HCl/EA)存在下，脱去Boc保护基，得到中间体(6a)；

步骤4)中间体(6a)在三乙胺存在下，与氯甲酸乙酯反应得到光学纯的光学异构体(Ia)；

步骤1’)以5-硝基噻吩-2-甲醛(1)和对氯苄胺(2)为起始原料，在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，发生还原胺化反应得到(3)；

步骤2’)化合物(3)与光学纯度的化合物(4b)反应，再在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，还原胺化生成中间体(5b)；

步骤3’)中间体5b)在盐酸乙酸乙酯(HCl/EA)存在下，脱去Boc保护基，得到中间体(6b)；

步骤4’)中间体(6b)在三乙胺存在下，与氯甲酸乙酯反应得到光学纯的光学异构体(Ib)；

制备方法二，如以下反应式2所示

                               

步骤1)以5-硝基噻吩-2-甲醛(1)和(S)-1-Boc-3-氨甲基吡咯烷(7a)为起始原料，在三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下，发生还原胺化反应得到化合物(8a)；

步骤2)化合物(8a)与对氯苯甲醛反应，再在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，还原胺化生成中间体(5a)；

步骤3)中间体(5a)在盐酸乙酸乙酯(HCl/EA)存在下，脱去Boc保护基，得到中间体(6a)；

步骤4)中间体(6a)在三乙胺存在下，与氯甲酸乙酯反应得到光学纯的光学异构体(Ia)；

步骤1’)以5-硝基噻吩-2-甲醛(1)和(R)-1-Boc-3-氨甲基吡咯烷(7b)位起始原料，在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，发生还原胺化反应得到(8b)；

步骤2’)化合物(8b)与对氯苯甲醛反应，再在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，还原胺化生成中间体(5b)；

步骤3’)中间体(5b)在盐酸乙酸乙酯(HCl/EA)存在下，脱去Boc保护基，得到中间体(6b)；

步骤4’)中间体(6b)在三乙胺存在下，与氯甲酸乙酯反应得到光学纯的光学异构体(Ib)；

制备方法三，如以下反应式3所示

步骤1)以对氯苯甲醛(9)和(S)-1-Boc-3-氨甲基吡咯烷(7a)为起始原料，在三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下，发生还原胺化反应得到化合物(10a)；

步骤2)化合物(10a)与5-硝基噻吩-2-甲醛(1)反应，再在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，还原胺化生成中间体(5a)；

步骤3)中间体(5a)在盐酸乙酸乙酯(HCl/EA)存在下，脱去Boc保护基，得到中间体(6a)；

步骤4)中间体(6a)在三乙胺存在下，与氯甲酸乙酯反应得到光学纯的光学异构体(Ia)；

步骤1’)以对氯苯甲醛和(S)-1-Boc-3-氨甲基吡咯烷(7b)位起始原料，在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，发生还原胺化反应得到化合物(8b)；

步骤2’)化合物(8b)与5-硝基噻吩-2-甲醛(1)光学反应，再在三乙酰氧基硼氢化钠存在条件下，还原胺化生成中间体(5b)；

步骤3’)中间体(5b)在盐酸乙酸乙酯(HCl/EA)存在下，脱去Boc保护基，得到中间体(6b)；

步骤4’)中间体6b)在三乙胺存在下，与氯甲酸乙酯反应得到光学纯的光学异构体(Ib)。