[发明专利]硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途

说明书

本发明公开了式Ia和Ib所示的硝基噻吩甲胺类光学异构体，即(S)‑3‑(((4‑氯苄基)((5‑硝基噻吩‑2‑基)甲基)氨基)甲基吡咯烷‑1‑甲酸乙酯和(R)‑3‑(((4‑氯苄基)((5‑硝基噻吩‑2‑基)甲基)氨基)甲基吡咯烷‑1‑甲酸乙酯，及其药学上可接受的盐，及其制备方法，以及Ia和Ib所示的光学异构体和它们的盐作为活性成分的药物组合物，以及在制备用于抗病毒、抗衰老、抗肿瘤、降血脂、减肥、美体、骨质酥松、失眠、倒时差等的药物中的用途。实验证明式Ia和Ib所示的光学异构体在抗病毒、减肥等方面具有良好的药效。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及式Ia和Ib所示的光学异构体，即(S)-3-(((4-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基吡咯烷-1-甲酸乙酯和(R)-3-(((4-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基吡咯烷-1-甲酸乙酯，及其药学上可接受的盐，及其制备方法，以及Ia和Ib所示的光学异构体和它们的盐作为活性成分的药物组合物，以及在制备用于抗病毒、抗肿瘤、降血脂、减肥、美体、抗衰老、骨质酥松、失眠、倒时差等的药物中的用途。

背景技术

核受体是一大类转录调节因子,可直接将胞外激素信号和核内基因转录联系起来,广泛调节机体各种生理代谢过程。其中，Rev-Erbs包括Rev-erbα(简称NR1D1)和Rev-erbβ(简称NR1D2)，是核受体亚家族1D组重要成员[Molecular Biology of the Cell,1989,9(3):1128-1136；Biochemistry,2009,48(29):7056-7071；Cell GrowthDifferentiation,1994,5(12):1357-1365]。人体中,超过50％的核受体被证明经其特异配体激活而发挥转录调节功能。Rev-erbs与其内源性配体血红素/铁卟啉相互作用，调节目标基因的转录。

Rev-erbα、Rev-erbβ相互协调共同来保护机体正常生物节律和代谢功能(GenesDevelopment,2012,26(6):657-667)，比如，Rev-erbs调节重要的时钟蛋白Bmal1循环表达，对睡眠/唤醒周期具有关键作用(Journal of Biological Rhythms,2005,20(5):391-403)；Rev-erbs通过调节载脂蛋白CⅢ(ApoCⅢ)的表达，以及与过氧化物酶增殖激活受体(PPARα)竞争而抑制β-氧化途径的烯酰CoA水解酶/3-羟化CoA脱氢酶以及线粒体的细胞色素P450脂肪酸ω-羟化酶的表达等路径调控脂蛋白代谢(The Journal of BiologicalChemistry,2003,278(39):37672-37680)；Rev-erbs还可以通过靶向ElovⅠ3和Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)，在机体脂肪生成及动脉粥样硬化病理过程中具有重要调节作用；同时，Rev-erbs可能对机体维持糖代谢平衡起到关键的调节作用。

Rev-erbs在免疫调节也扮演重要的角色。比如，在血管平滑肌细胞中过量表达Rev-erbα会诱导NF-κB介导的反式激活作用，前炎症细胞因子IL-6和环氧化酶(COX)-2的表达量增高(FEBS Letters,2004,561(1-3):69-74)；单核细胞中Rev-erbα的过度表达会对IL10表达产生强烈的抑制作用；REV-erbα还通过与NLRP3和IL1b的启动子区域结合，负责调节NLRP3炎症小体的表达；REV-erbα与Th1 7细胞中的RoR反应元件结合，抑制包括RoR-γ在内的依赖于RoRα的基因的表达等等。

总之，Rev-erbs在生物钟紊乱、能量代谢异常、免疫反应均具有重要的地位，靶向Rev-erbs的配体发现将为研究失眠、肥胖、高血脂、高血糖、癌症、骨关节炎、抗病毒等疾病寻找新的治疗方法。

在美国专利申请US 2011-61529433中公开了人工合成的REV-erbα和REV-erbβ的双重激动剂SR9009：