[发明专利]一种由22-甾醇作为原料合成胆固醇和25-羟基胆固醇的新方法

说明书

本发明提出一种合成胆固醇和25‑羟基胆固醇的方法，包括步骤:1)22‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮与四氢吡咯或者乙二醇反应保护3位羰基，然后22位羟基磺酰化，铜催化的格氏试剂取代反应、硼氢化钠还原反应的得到胆固醇或者25‑羟基胆固醇。本合成方法工艺简单，产率高，成本低，工艺环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种甾族化合物的合成方法，具体涉及一种胆固醇和25-羟基胆固醇的合成方法。

背景技术

胆固醇又称胆甾醇，它是一种环戊烷多氢菲的衍生物，广泛存在于动物体内。它是动物组织细胞不可缺少的重要物质。它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸、维生素D以及甾体激素类的原料。

目前胆固醇的来源是动物，主要是将猪、牛、羊的脑和脊椎腱皂化后，利用有机溶剂萃取。由于现在发现的很多疾病都是动物传播给人类的，尤其是上个试剂末欧洲疯牛病的出现，以及本世纪初的猪链球菌感染，使人们对传统制法的胆固醇安全性产生怀疑，需要一种更安全的胆固醇合成方法。

专利号CN1772760A采用了以薯蓣皂元为原料合成胆固醇的方法，其合成路线如下：

该合成路线收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。

专利号CN105218610A采用以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法，其合成路线如下：

该合成技术以3-羰基-4-烯孕甾-22-醛为原料合成胆固醇中，在氢化反应中，采用钯碳催化剂，成本高，且选择还原性不好，产物不好纯化，收率低。

专利WO2021120127公开了采用BA做为原料合成胆固醇的方法，其合成路线如下：

在该合成路线中，格氏试剂欧联反应由于3位羟基的影响，需要10倍的格氏试剂才能反应，导致反应危险性很大，不符合原子经济性。

发明内容

本发明目的是提供了一种工艺简单、产率较高的胆固醇和25-羟基胆固醇的合成方法，以22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为原料来合成胆固醇和 25-羟基胆固醇，其合成路线如下:

一种以22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为原料来合成胆固醇和25- 羟基胆固醇的方法，包括步骤：

1)3位羰基保护：22羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮用利用对甲苯磺酸催化，与四氢吡咯或者乙二醇反应，反应温度10-120℃，反应3-5小时后用碳酸氢钠终止反应，经水析，过滤得到22-羟基-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯或者 22-羟基-20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯。

2)磺化反应：22-羟基-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯或者21-羟基 -20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯在二氯甲烷或者二氯乙烷中，三乙胺或二异丙基乙基胺条件下与对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，氟代磺酰氟反应，经水洗，提取，浓缩得到22-磺酰基化合物。

3)取代反应：22-磺酰基化合物与格式试剂异戊基溴化镁在四氢呋喃溶剂中加成反应，后经酸淬灭，分液，浓缩得到3位保护的胆甾烷或者3位保护25-羟基的胆甾烷。

4)乙酰化反应：3位保护的胆甾烷或者3位保护25-羟基的胆甾烷。在乙酸、乙酸酐条件下3位保护基交换反应，蒸干乙醇结晶得到3-乙酰基基-3,5-二烯胆甾烷和3-乙酰基-25羟基-3,5-二烯胆甾烷。

5)还原反应：3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷或3-乙酰基-25-羟基-3,5-二烯胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚、四氢呋喃中用硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，硼氢化钙或者还原酶反应得到胆固醇或者25-羟基胆固醇。