[发明专利]一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，该片剂包括含有活性成分以及其他功能性辅料的速释层和缓释层部分。所述活性成分包括速释层中的丙戊酸钠以及缓释层中的丙戊酸和丙戊酸钠，所述速释层与缓释层的质量比约为1:2~1:3。以质量分数计，双层缓释片中活性成分占总质量的72.2%~73.3%，所述速释层中活性成分占双层缓释片总质量的18.7%~25.3%，所述缓释层中活性成分占双层缓释片总质量的48.0%~53.5%。所述制备方法包括湿法制粒、干燥整粒、混合、预压、压片、包衣等工艺，所述原辅料配比以及制粒方法所得颗粒可压性较好，最终所得丙戊酸钠双层缓释片硬度适中，释放平稳持久。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，该双层缓释片由速释层和缓释层组成。

背景技术

癫痫是一种需要长期治疗的神经系统性疾病，对于症状性癫痫、癫痫病程较长或服药后未得到及时控制的患者，发作完全控制后3～5年才可考虑减药，至少经过两年的减药过程后才考虑停药，近半数(30％～50％)患者需要长期治疗。

丙戊酸钠由美国第三大制药企业雅培公司研制，1983年美国FDA批准上市的一种治疗癫痫的药物，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛。丙戊酸钠主要用于癫痫治疗，可作为单药或添加治疗；可用于治疗全面性癫痫、部分性癫痫、局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。还可用于躁狂症，与双相情感障碍相关的躁狂发作。

参考已上市丙戊酸钠制剂说明书，丙戊酸钠片的主要成分为丙戊酸钠，丙戊酸钠缓释片的主要成分为丙戊酸钠和丙戊酸。丙戊酸钠化学名称为2-丙基戊酸钠，结构式见式Ⅰ；丙戊酸化学名称为2-丙基戊酸，结构式见式Ⅱ。

丙戊酸钠是一种白色结晶性粉末或颗粒，无臭，有强吸湿性。在水中极易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在丙酮中几乎不溶。稳定性较好，对光照敏感，故应在干燥避光处保存。丙戊酸是一种无色液体，极微溶于水，其作为有机酸，应避免与强氧化剂、强碱接触，储存于阴凉通风处，包装密封。

丙戊酸钠是BCS II类药物，在酸性介质中溶解性较差。丙戊酸钠在水中的溶解度高于1000mg/mL，在pH1.2的介质中溶解度为0.6mg/mL。丙戊酸钠口服胃肠吸收迅速而完全，生物利用度接近100％，约1～4小时血药浓度达到峰值，有效血药浓度为50～100μg/mL。血药浓度约为50μg/mL时血浆蛋白结合率约94％；血药浓度约为100μg/mL时，血浆蛋白结合率约为80～85％。血药浓度超过120μg/mL时可出现明显不良反应，半衰期t_1/2为7～10小时。

在现有丙戊酸钠缓释片的制备工艺相关的专利CN 105012264 B中，公开了释药时间长达24小时的丙戊酸钠缓释片的制备工艺，采用高黏度级的羟丙甲基纤维素作为缓释阻滞剂，解决了丙戊酸钠缓释片持久平稳释药的问题。

丙戊酸钠具有广谱的抗癫痫活性，为国内外临床抗癫痫的首选药物。丙戊酸钠单一用药治疗时，日推荐剂量达1000mg至2000mg。丙戊酸钠片为常规口服制剂，市售有100mg和200mg两种规格，通常需要多次服药，由于丙戊酸钠本身治疗指数较低，对于儿童用药，常规片的多次服药导致患者的依从性较差，具有一定的风险性。将丙戊酸钠制成缓释制剂，可以让药物在体内按适当的速度缓慢释放，血药浓度波动较小，避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，克服了频繁给药的弊端，提高患者服药的依从性。相比于丙戊酸钠片在1小时内血药浓度即可达到峰值，缓释制剂的达峰时间长达10小时，适合于癫痫的控制阶段用药，对于发作阶段用药，缓释剂的弊端就显现出来了。

发明内容

本发明提供了一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，克服了现有丙戊酸钠剂型的服药频繁或者达峰时间较长的缺点。在速释层中，通过湿法制粒将丙戊酸钠与合适量的辅料填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂混合制粒压片；在缓释层中，由主药成分丙戊酸钠、丙戊酸，以及其他辅料填充剂、助流剂、润滑剂组成，分次将丙戊酸钠速释层和缓释层压制成双层缓释片。