[发明专利]一种连续制备加巴喷丁的方法

说明书

本发明提供了一种连续制备加巴喷丁的方法，将1‑氰基环己基乙酸水溶液连续通过连续加氢反应器进行加氢反应，再经过浓缩、结晶制备得到加巴喷丁。该方法操作简单，催化剂用量少，反应时间短，转化率高，收率高，放大效应小，提高了生产效率。整个过程均在水中进行，绿色环保。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，更具体的，本发明涉及一种连续制备加巴喷丁的方法。

技术背景

加巴喷丁(Gabapentin)是γ－氨基丁酸(GABA)的衍生物，化学名为1-(氨甲基)环己烷乙酸(如下结构式)，商品名为Neurontin。1993年首次在英国批准上市。加巴喷丁主要用于治疗成人疱疹后神经痛，成人或12岁以上儿童伴或不伴继发性全身发作的部分性发作的辅助治疗。也可用于3～12岁儿童的部分性发作的辅助治疗。

目前已有相关文献和专利报道了采用1-氰基环己基乙酸做为原料，通过氢化制备加巴喷丁的方法。

CN104911225A公开了一种采用1-氰基环己基乙酸做为原料，在2MPa的氢气、110℃、1000rpm下氢化还原反应9小时，先生成加巴喷丁内酰胺，然后水解、碱化、重结晶后再经过多次母液回收利用，总收率77.3％，。

CN 101484413B/US5362883公开的1-氰基环己烷乙酸在冷却的(20℃)甲醇(160mL)和50％氢氧化钠水溶液(8.8g，0.11mol)中制备加巴喷丁，以Raney镍为催化剂，180psig(约1.24MPa)氢气条件下22～25℃进行还原，反应21小时后，以四氢呋喃结晶得到加巴喷丁粗品，再以甲醇、水和异丙醇重结晶得到加巴喷丁。反应时间21小时，纯度为97.2％(w/w)，收率为60.16％。

CN 107235850 B公开的1-氰基环己基乙酸经催化一步合成加巴喷丁，以Raney镍为催化剂，加入三乙胺和甲酸为助剂等最优条件下，反应一个批次加巴喷丁收率达53.3％。加氢反应时间为24～72小时，加氢压力为1MPa，并经过多次通入或排除氢气，反应后通过利用离子交换法对1-氰基环己基乙酸的回收再利用，经过5次循环后，加巴喷丁收率达到80％以上。

王应明的“化学-酶法合成加巴喷丁的工艺研究”中公开1-氰基环己基乙酸在2MPa压力、70℃、催化剂作用下催化氢化反应12小时，反应过程中生成的氨基会与羧基立即缩合生成加巴喷丁内酰胺，而最终直接转化为加巴喷丁的收率非常低，均不高于6.5％。最优条件下，1-氰基环己基乙酸的转化率达到99.4％，加巴喷丁内酰胺的收率为65.2％，副反应较多。

目前，1-氰基环己基乙酸加氢转化为加巴喷丁，均采用釜式做催化加氢化反应，其存在以下缺点：(1)反应时间较长，生产效率低；(2)机械搅拌物料混合不均匀，局部放热过多容易引发安全事故；(3)反应物与催化剂不能充分接触，影响产品的质量和产品收率；(4)催化剂寿命短，成本高。

采用固定床反应器在非均相催化剂上进行液相加氢反应催化氢化1-氰基环己基乙酸制备加巴喷丁，可以很大程度解决釜式反应带来的缺陷。但该反应在固定床反应器中的氢化反应为非均相放热反应，存在有无穷多的变量，相互之间既有时间又有空间位置上的联系，是一个复杂的动态过程。同时，反应器中的物理-化学复杂性使得这些变量具有高度非线性依赖关系，更增加了这类反应的难以控制。选择哪些状态参数作为控制变量并不显然，从工业和实用性角度考虑，急需通过研究来找到一个相对较优和简单的控制系统来有效提高反应器的单位容积·单位时间的产品收率及质量。如果设计不当，可能会导致反应温度剧烈波动，反应器失去控制，进而出现烧毁催化剂、冲料、爆炸等事故发生。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种连续制备加巴喷丁的方法，该制备方法更加安全、高效、快速及连续化，适合工业化生产，该方法具体包括以下步骤：

(1)将1-氰基环己基乙酸水溶液连续通过连续加氢反应器进行加氢反应，获得加氢反应液；