[发明专利]一种依托考昔-间苯二酚药物共晶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种依托考昔‑间苯二酚药物共晶及其制备方法。将依托考昔、间苯二酚与无毒溶剂混合，通过冷却结晶、挥发溶剂结晶或悬浮结晶的方法制备依托考昔‑间苯二酚药物共晶；该共晶结构式如下，其中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，差示扫描量热分析谱图在141.7±2℃有吸热峰，吡啶氮的X‑射线光电子能谱在398.60±0.2eV处有特征峰，共晶粒径超过1000μm；依托考昔‑间苯二酚药物共晶在5min达到40.88±0.2mg/mL的最大溶出浓度(以依托考昔计)。获得依托考昔‑间苯二酚共晶热稳定性高、粒度大、增溶效果显著，生物利用度显著提高。同时，制备操作简单、能耗低、溶剂用量少、产品重现性好。

技术领域

本发明属于医药技术结晶领域，具体涉及一种依托考昔-间苯二酚药物共晶及其制备方法。

背景技术

依托考昔(Etoricoxib)，化学名称为2,3’-联吡啶,5-氯-6’-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]，分子式C₁₈H₁₅ClN₂O₂S，相对分子质量358.84，结构式如式(I)所示。依托考昔是一种选择性COX-2非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热的作用，常用于慢/急性骨关节、急性痛风性关节炎等的治疗。

依托考昔晶型V为药用晶型。晶型V熔点133.9℃，粒度小、约10～20μm，形态如附图1 所示。依托考昔属于BCSⅡ类药物，具有低溶解性、高渗透性的特点，溶出是其体内吸收的限速步骤。在37℃、pH 1.2盐酸溶液中依托考昔晶型V的最大溶出浓度C_max为27.54mg/mL，达此浓度的溶出速率为5.71mg/mL/min，最大溶出浓度和溶出速率都较低。较低的C_max和较小的溶出速率限制了依托考昔的生物利用度。

药物的共晶通过降低晶格能或降低溶剂化能，促进药物分子从晶格的释放、增加药物与溶剂的亲和力，共晶呈现出良好的溶解度优势，和较高的生物利用度。药物共晶的溶解过程受共晶分解动力学控制，最大溶出度C_max是反映共晶溶解度优势的一个重要指标。开发具有高C_max和大溶出速率的药物共晶是提高药物生物利用度的一个技术方案。

药物共晶指的是药物分子与药学上可接受的配体分子通过氢键或其他非共价键组装形成的一种超分子结构，且药物与配体在常温下均为固态。晶体结构中药物与配体分子之间不存在质子转移是药物共晶根本不同于药物盐的结构特征。目前Ashwini Nangia等(DOI: 10.1039/c6ce00003g)已公开了依托考昔与戊二酸、己二酸、辛二酸、琥珀酸形成的共晶。其中，共晶配体戊二酸未被FDA列入GRAS(Generally Recognized As Safe)，依托考昔-戊二酸共晶不属于药物共晶，不能药用。依托考昔-戊二酸共晶和依托考昔-辛二酸共晶的熔点较低，分别为128.7℃和117.4℃，热稳定性差。在制备依托考昔-己二酸的过程中使用甲醇做溶剂，甲醇毒性大，生产操作危险性大，产品溶剂甲醇残留有健康隐患。依托考昔-琥珀酸共晶为针状，如附图2所示，堆密度较小、为0.21g/mL，不利于下游加工储运。申请人测定了37℃、 pH1.2盐酸溶液中依托考昔-琥珀酸共晶的溶出曲线，1小时内，依托考昔-琥珀酸共晶的最大溶出浓度C_max仅为27.07mg/mL，低于晶型V。