[发明专利]一种酒石酸伐尼克兰晶型的制备方法

说明书

本发明涉及酒石酸伐尼克兰两种无水晶型A、B晶型的制备方法，属于药物化学技术领域。将伐尼克兰溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得伐尼克兰溶液，升温至40℃以上；将L‑酒石酸溶解在溶剂I中，完全溶解后加入溶剂II，得L‑酒石酸溶液；将L‑酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，滴加完毕后保温搅拌；过滤，用溶剂II洗涤，干燥，得A晶型酒石酸伐尼克兰；本发明所采用的方法易于操作，产物溶残低，外观颜色好、晶型纯度高，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及酒石酸伐尼克兰两种无水晶型A、B晶型的制备方法。

背景技术

伐尼克兰是非尼古丁类药物，是高选择性的神经元烟碱型乙酰胆碱受体部分激动药，能够与神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4β2亚型高度选择性结合。其戒烟作用被认为是与烟碱受体亚型结合，激动N受体，产生中、轻度尼古丁样作用，刺激少量多巴胺释放，减轻戒烟者对尼古丁的嗜欲和脱瘾综合征，调节吸烟者对尼古丁的渴望以及减少戒断症状的发生；同时阻断尼古丁与乙酰胆碱α4β2受体结合，消除尼古丁对中脑边缘系统多巴胺能神经元的刺激效应，阻断吸烟产生的愉悦感，降低吸烟欲望，减少喘息和窒息发生，疗效高于现有戒烟药物。伐尼克兰是一种新化学实体化合物，由美国辉瑞公司研制开发，其活性成分为酒石酸伐尼克兰，先后于2006年5月和9月由美国FDA和欧盟EMEA批准上市，目前已经在全球超过70个国家获批成为成人戒烟辅助药，被《美国烟草使用与依赖实践指南》最新版推荐作为戒烟治疗的一线药物。

专利CN100370987公布了酒石酸伐尼克兰为多晶型物，包括两种无水多晶型物(A晶型和B晶型)和水合多晶型物(C晶型)。两种无水多晶型物中，A晶型为动态多晶型物，在合适条件下会转变为热力学稳定的B晶型物。C晶型水合物为一种单水合物，在周围环境下相对稳定，但在真空和中等温度条件下，会逐渐失去水分，转变为B晶型无水合物。在低湿度条件下，B晶型为稳定的多晶型物。因此，用于药物制剂的酒石酸伐尼克兰，B晶型为最合适和最稳定的多晶型物。

伐尼克兰在药学上为可接受的盐，包括L-酒石酸盐和其他形式的盐，目前相关报道如下：

专利CN100370987公开了伐尼克兰的L-酒石酸盐的A、B、C三种晶型，伐尼克兰的D-酒石酸盐的Aˊ、Bˊ、Cˊ三种晶型，伐尼克兰的D,L-酒石酸盐的X、Y两种晶型。

专利CN101851236公开了伐尼克兰的L-酒石酸盐的D、E、F三种晶型。

专利CN103896943公开了伐尼克兰的1/2L-酒石酸盐晶型。

专利WO2009109651公开了伐尼克兰的马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、半乳糖二酸盐和苹果酸盐。

专利WO2011140431公开了伐尼克兰的对甲苯磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐及氢溴酸盐。

专利CZ201008461公开了伐尼克兰的苯磺酸盐。