[发明专利]一种分级释药的肿瘤高渗透聚合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种分级释药的肿瘤高渗透聚合物及其制备方法与应用。该聚合物由马来酰亚胺‑聚乙二醇、聚天冬氨酸‑接枝聚乙烯亚胺、聚赖氨酸‑接枝苯甲醛制成，其尺寸较小，通过各嵌段相互作用，协同达到了渗透肿瘤组织并聚集的效果；进一步负载结合抗肿瘤小分子抑制剂、抗体和小干扰RNA，可以减少胶原基质的旁分泌，增加杀伤性免疫细胞的肿瘤浸润，降低其葡萄糖量摄取量来提高肿瘤微环境的葡萄糖含量，最终达到显著改善肿瘤微环境、治疗肿瘤的效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种分级释药的肿瘤高渗透 聚合物及其制备方法与应用。

背景技术

肿瘤间质是肿瘤组织中除肿瘤细胞外其他成分的统称，包括细胞成分(间质 细胞)和非细胞成分两大类。其中，胰腺癌具有较为丰富的肿瘤间质，这些肿瘤 间质可以促进肿瘤细胞的生长和转移，对化疗产生耐药性，并构建起物理屏障阻 碍药物进入肿瘤。胰腺癌的细胞间质主要由非肿瘤细胞构成，如：胰腺星状细胞 (PSCs)、肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等，这些细胞与肿 瘤之间相互影响，分泌细胞外基质构成物理屏障。为了治疗肿瘤疾病，中国专利 申请公开了一种肿瘤间质pH敏感型钯向树状聚合物，该聚合物可以实现药物的 肿瘤靶向递送，增加药物在肿瘤细胞内的累积，但是治疗效果有限。

研究发现，癌症中形成的肿瘤间质是造成癌症免疫抑制微环境及难以药物治 疗的主要原因：一方面，由于致密的肿瘤间质的存在，机体的免疫细胞很难浸润 到肿瘤组织，并且趋化因子1(CXCL1)基因呈高表达，促进星状细胞的活化， 促进肿瘤间质的胶原和细胞外基质形成；另一方面，由于肿瘤间质的存在，细胞 生长所需要的葡萄糖在肿瘤组织中供应不足，根据Warburg效应，肿瘤细胞主要 通过糖酵解的方式获取能量，这种方式会促进对葡萄糖的摄取和乳酸的形成，形 成了肿瘤组织中极度缺糖和酸性的微环境，而同样需要摄取葡萄糖维持正常细胞 活动发挥监控和杀伤功能的T细胞在肿瘤微环境下，免疫效果显著降低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有肿瘤靶向聚合物无法克服肿瘤间质难 以浸润的缺陷和不足，提供一种分级释药的肿瘤高渗透聚合物。

本发明的目的是提供所述分级释药的肿瘤高渗透聚合物的制备方法。

本发明另一目的是提供所述分级释药的肿瘤高渗透聚合物在制备抗肿瘤药 物中的应用。

本发明另一目的是提供一种分级释药的肿瘤高渗透药物。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种分级释药的肿瘤高渗透聚合物，所述聚合物由马来酰亚胺-聚乙二醇 (Mal-PEG)、聚天冬氨酸-接枝聚乙烯亚胺(PAsp(-g-lPEI))、聚赖氨酸-接枝 苯甲醛(PLys(BZD))制成，为三嵌段聚合物：马来酰亚胺-聚乙二醇-聚天冬氨 酸(接枝聚乙烯亚胺)-聚赖氨酸(接枝苯甲醛)(Mal-PEG-PAsp(-g-lPEI)-PLys(BZD)， 缩写MPAEB)。

进一步地，所述聚合物具有如下结构：

其中，m为6～12的整数，n为18～30的整数，p为10～12的整数。

胰腺癌是渗透性很差的高致密性实体瘤，在聚合物中引入可以键连抗体等靶 向分子的马来酰亚胺基团可以显著增强聚合物在肿瘤的富集和渗透效果；通过在 聚天冬氨酸上接枝小分子量的聚乙烯亚胺，可提高阳离子密度，增强siRNA、抗 肿瘤小分子抑制剂等的负载效果；聚赖氨酸嵌段上接枝疏水苯环(由苯甲醛通过 可响应肿瘤微环境pH(pH 6.5)断裂的亚胺键键连到聚合物载体上)，当聚合 物载体自组装形成的胶束在肿瘤微环境中响应，亚胺键断裂脱去苯环后，可以由 疏水变亲水；同时，本发明所得聚合物的尺寸较小，更加有助于聚合物在瘤内实 现高效渗透。

更进一步地，所述聚天冬氨酸-接枝聚乙烯亚胺的嵌段分子量为3200～6500 Da。