[发明专利]一种注射用交联透明质酸钠凝胶填充剂

说明书

本发明提供一种注射用交联透明质酸钠凝胶复合填充剂，包括交联透明质酸纳、手性氨基酸衍生物和甘油，本发明通过手性氨基酸衍生物具有优异的生物相容性，保湿能力强，手性氨基酸衍生物分子与水分子在氢键作用下组装形成手性螺旋纳米纤维结构，手性纳米结构可促进真皮层成纤维细胞增殖和胶原蛋白分泌，从而使填充部位被新生自体组织代替，达到长效和自然美容的效果。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，涉及一种注射用交联透明质酸钠凝胶填充剂。

背景技术

透明质酸是细胞外基质的主要成分之一，是一种非硫酸化的糖胺聚糖，由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸的重复双糖单元组成。由于其独特的理化性质，透明质酸作为填充剂广泛应用于微整形及皱纹、疤痕和面部轮廓缺陷的治疗。未经修饰或非交联的透明质酸填充剂机械强度较低，会在体内快速迁移以及降解，半衰期很短，在皮肤或关节存留不超过1天，难以维持理想的填充效果。

双相透明质酸填充剂是目前市场上应用最广泛的产品，由交联透明质酸粒子和未交联的透明质酸混合制备而成。非交联透明质酸具有粘弹性，而交联透明质酸具有高弹性和较强的稳定性及对酶解的抗性，可以长时间维持其形状。

专利ZL201611138968.6提供了一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法，将透明质酸分别溶解在含不同交联剂含量的NaOH溶液中，得到交联度不同的透明质酸凝胶，然后按一定比例将两者混匀，得到梯度交联的透明质酸凝胶。与单一交联凝胶相比，梯度交联凝胶具备高内聚性、高粘弹性，填充能力强，减少了凝胶移位的发生。制备的凝胶分子间网络更加紧密，凝胶结构更加稳定，抗酶解性能明显增强，可以在体内维持更长时间，然而该专利并未涉及透明质酸填充剂对填充组织修复的作用。

现有技术制备的透明质酸凝胶在促进自体细胞再生和胶原蛋白分泌方面存在不足，而且体内保留时间仍不能满足需求。

发明内容

针对以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种注射用交联透明质酸钠凝胶复合填充剂，该复合材料不但保留了透明质酸原有的优良效果，同时其结构更加稳定，能够促进真皮层成纤维细胞增殖，实现自体胶原填充修复。

一种注射用交联透明质酸钠凝胶复合填充剂，包括交联透明质酸纳、手性氨基酸衍生物，甘油。

所述手性氨基酸衍生物的结构式如式I所示：

所述手性氨基酸衍生物采用以下步骤制得：

S1、取苯丙氨酸甲酯盐酸盐、1,4-苯二甲酰氯、三乙胺溶于无水二氯甲烷溶液，搅拌均匀；

S2、减压蒸发反应溶液，将残留固体溶于乙醇，抽滤收集不溶的固体物；

S3、将步骤S2获得固体物溶于甲醇形成悬液，加入氢氧化钠溶液搅拌至溶液澄清，减压蒸发收集残留固体并重溶于水，加入盐酸至溶液pH≤3，抽滤溶液收集不溶物；将所述不溶物加入到二乙二醇溶液中，加适量浓盐酸，130～140℃搅拌反应2～4小时；获得所述手性氨基酸衍生物溶液；

S4、将步骤S3获得溶液加入蒸馏水，抽滤收集沉淀，经清洗干燥获得所述氨基酸衍生物。

在此范围内能够形成手性纤维网络，有利于促进胶原蛋白分泌以及提高透明质酸抗酶解性能。当手性氨基酸衍生物浓度低于0.5mg/mL时，不能形成有效的纤维网络，不利于改善交联透明质酸钠凝胶复合填充剂的稳定性和抗酶解性能。当手性氨基酸衍生物浓度高于2mg/mL时，降低了交联透明质酸钠凝胶复合填充剂的可注射性。

所述交联透明质酸钠采用以下步骤制得：

S1.将透明质酸钠粉末溶解在氢氧化钠溶液中，所得溶液中透明质酸钠的质量分数为5～20％；