[发明专利]一种利司扑兰冻干口崩片及制备方法

说明书

本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片及其制备方法，属于药物制剂领域，该利司扑兰冻干口崩片由利司扑兰与其他基质组成，包括一系列针对不同年龄段的剂量，采用乳化液直接冻干赋型的方式制备，以优异的给药安全性为儿童提供临床使用。本利司扑兰冻干口崩片制备方法包括散装药液制备、注模、低温速冻和冰晶生长控制、冷冻干燥及包装。本发明的利司扑兰系列冻干口崩片便于运输、携带和保存，服用简便、无需用水送服、吸收快、起效快。

技术领域

本发明涉及一种利司扑兰冻干口崩片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种危及全身多器官、可致残致死的罕见神经疾病：其主要发病原因是由于患者SMN1基因的缺失或突变，导致全身功能性SMN蛋白表达不足，进而影响患者的运动、呼吸、吞咽以及脾脏、心脏、胰腺等多器官，甚至威胁生存。SMA是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病之一。重症SMA患儿如不进行有效治疗，80%患儿会在一岁内死亡，很少能存活超过两岁。

SMA的发病率为存活新生儿中1／10000，每年国内约新增1000例SMA患者，其中约80%患者在出生后18个月内起病。2018年5月，国家卫生健康委员会等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》，旨在进一步加强罕见病管理，提高罕见病诊疗水平。SMA被列入第一批纳入目录的121种罕见病之一。

利司扑兰通过双位点特异性调控SMN2基因（SMN1同源基因）的剪接，促进保留外显子Ⅶ，提高功能性SMN蛋白水平。利司扑兰可穿透血脑屏障，分布于中枢和外周，可提高全身多系统SMN蛋白水平，且保持稳定。利司扑兰显著提高1型SMA患者生存率，呼吸和吞咽功能获得改善。

根据WHO公布的资料（2015年）表明，全世界近60%病患人群具有不同程度吞咽障碍，包括吞咽障碍、胃肠道应激反应强烈、意识不清、无自主意识、精神异常不配合等特殊人群，其中用药过程中，全世界约有1/3的死亡病例的原因来自用药的不合理性，而非疾病本身，脊髓性肌萎缩症本身导致吞咽功能障碍，因此提高给药依从性、提高给药剂量准确度是提高药物治疗效果、减少不合理用药的关键节点。

冻干口崩片使一种由水溶性骨架材料经冷冻干燥制成的空间网状的布满缝隙的速溶制剂，特点在于冻干片剂以单剂量规格为给药单位，无需水送服，直接放入口腔后，冻干片剂接触口腔唾液即迅速溶解，分散于唾液中，口服吸收快，药物活性成分可通过口腔粘膜进入人体循环，生物利用度高，避免肝脏受过效应，获得同等治疗效果时，降低了给药剂量，降低毒副作用，提高了用药安全性。

发明内容

本发明中所说的利司扑兰冻干口崩片是指在制备过程中采用利司扑兰或利司扑兰盐为制剂原料的冻干口腔速溶片剂，利司扑兰盐可以是利司扑兰无机酸盐或有机酸盐，本发明采用利司扑兰。

本发明的目的是提供一种给药量精准且便于服用的利司扑兰冻干口崩片，采用真空冷冻干燥技术制成，服用过程不需要任何辅助形式送服，方便SMA患儿使用。

利司扑兰在水中具有良好的溶解性，因此在制备冻干口崩片过程中的预冻工序，利司扑兰与辅料及溶剂形成低共熔物，在干燥过程中冰晶消除，可能导致产品萎缩和塌陷。

本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，该口崩片由基质和有效剂量的利司扑兰或利司扑兰盐制成，其特征在于：骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1%～60%，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0～5%；有效成分利司扑兰占制剂总固形物重量的5～80%。

本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料由单一辅料或由多种辅料组成，骨架支撑材料包括粘合剂和骨架剂。

本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：单一辅料组成的骨架支撑材料，其特征在于：具有较高的粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能。

本发明提供了一种利司扑兰冻干口崩片，其特征在于：骨架支撑材料可作为冻干保护剂、润湿剂。