[发明专利]一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物

说明书

本发明公开了一种5‑HT_1F受体激动剂2,4,6‑三氟‑N‑[6‑[(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)羰基]吡啶‑2‑基]‑苯甲酰胺(Lasmiditan)及其盐酸盐的晶型。与Lasmiditan及其盐酸盐已知的固体形式相比，本发明的晶型在结晶度、吸湿性、形貌、晶型稳定性和化学稳定性等方面具有优势。本发明还公开了所述Lasmiditan及其盐酸盐的晶型的制备方法，其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防患者偏头痛和其它与5‑HT_1F受体机能障碍有关的疾病或症状的药物中的用途。

本申请是申请日为2016年11月11日、申请号为201680051883.6、发明名称为“一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物”的发明申请的分案申请。

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及一种5-HT_1F受体激动剂2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-哌啶-4基)羰基]-吡啶-2-基]-苯甲酰胺 (Lasmiditan)的晶型及其盐酸盐的晶型、其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

Lasmiditan又称COL-144、LY573144，是一种5-HT_1F受体激动剂。可用于抑制神经元蛋白外渗，治疗或预防患者的偏头痛与其它5-HT_1F受体机能障碍有关的疾病或症状。化学名称为2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-哌啶-4-基)羰基]-吡啶-2- 基]-苯甲酰胺，其化学结构式如下(I)所示：

Lasmiditan是新的选择性和高效的5-HT_1F受体激动剂。其通过增强5-HT_1F受体激活、同时避免血管收缩活性，抑制神经元蛋白外渗的作用机理，用以治疗与预防患者的偏头痛和其它与5-HT_1F受体相关的疾病，例如偏头痛(包括偏头神经痛、与血管性疾病有关的头痛、神经血管性头痛)、一般性疼痛、三叉神经痛、焦虑、恐慌症、抑郁症、创伤后综合症、痴呆等疾病。

专利文献CN100352817C报道了Lasmiditan、Lasmiditan半丁二酸盐和Lasmiditan盐酸盐及其合成制备方法，并公开了Lasmiditan、Lasmiditan半丁二酸盐和Lasmiditan盐酸盐的质谱、¹H-NMR、¹³C-NMR检测数据以及Lasmiditan 半丁二酸盐和Lasmiditan盐酸盐的熔点。其中本发明人研究发现，按照 CN100352817C中实施例17和实施例21的制备方法得到的Lasmiditan的为浅棕色油状无定型物，其具有晶型不稳定、易吸湿、形貌差的缺点。

专利文献CN100352817C的实施例8报道了Lasmiditan盐酸盐的制备方法，其中提到了Lasmiditan游离碱为油状。按照CN100352817中实例8的制备方法得到的Lasmiditan盐酸盐为白色无定型物，其同样具有晶型不稳定、易吸湿、形貌差的缺点。

专利文献US8697876B2例2中报道了Lasmiditan半丁二酸盐中间体的合成方法，其中包括Lasmiditan和Lasmiditan盐酸盐。本发明人研究发现，按照US8697876B2制备得到的Lasmiditan也为浅棕色油状无定型物，Lasmiditan盐酸盐也为白色无定型物。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的结晶态的Lasmiditan固体形态，以满足药物制剂对于活性物质的形态、稳定性等物化性质的严格要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供Lasmiditan及其盐酸盐的晶型以及它们的制备方法、包含所述晶型的药物组合物和用途。所述晶型为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别在结晶度、吸湿性、形貌、制剂可加工性、晶型稳定性和化学稳定性等方面。此外，本发明还涉及所述晶型的制备方法、包含所述晶型的药物组合物及其用途。