[发明专利]一种N-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法

说明书

本发明提供一种N‑环己基‑18β‑甘草次酸酰胺的制备方法，包括以下步骤：将18β‑甘草次酸、环己胺和乙酸乙酯混合，滴加丙基磷酸酐和三乙胺，待反应至18β‑甘草次酸的含量0.5wt％后淬灭，萃取，洗涤，干燥，脱除溶剂，得到N‑环己基‑18β‑甘草次酸酰胺；丙基磷酸酐和三乙胺的摩尔比为1:2；18β‑甘草次酸和丙基磷酸酐的摩尔比为1:1.0～1.5。本发明通过采用丙基磷酸酐和三乙胺作为催化剂，控制原料用量和实验条件，使得N‑环己基‑18β‑甘草次酸酰胺的收率较高，纯度较高。该方法简单，条件温和，易于实现工业化生产。实验结果表明：N‑环己基‑18β‑甘草次酸酰胺的收率≥98％，纯度≥99.0％。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种N-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法。

背景技术

甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)是甘草中的活性成分之一，具有广泛的药理活性。国内外科研工作者已从甘草中分离了100多种黄酮类化合物、18种氨基酸、60多种三萜及香豆素类化合物、多种生物碱、雌性激素以及有机酸等。其中有效成分18β-甘草次酸及其衍生物具有具有抗炎、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒、非典病毒等)、抗溃疡抗过敏、抗肿瘤等多方面的作用。

N-环己基-18β-甘草次酸酰胺是18β-甘草次酸的衍生物，具有与氢化可的松相当的抗炎活性。因此开发N-环己基-18β-甘草次酸酰胺的合成工艺很有必要，具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种N-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法，该方法具有较高的收率。

本发明提供了一种N-环己基-18β-甘草次酸酰胺的制备方法，包括以下步骤：

将18β-甘草次酸、环己胺和乙酸乙酯混合，滴加丙基磷酸酐(T₃P)和三乙胺，待反应至18β-甘草次酸的含量0.5wt％后淬灭，萃取，洗涤，干燥，脱除溶剂，得到N-环己基-18β-甘草次酸酰胺；

丙基磷酸酐和三乙胺的摩尔比为1:2；

18β-甘草次酸和丙基磷酸酐的摩尔比为1:1.0～1.5。

在本发明中，所述丙基磷酸酐毒性低，稳定性好，能够长期保存；使用简便；水溶性副产品容易被萃取到水中。

在本发明中，所述18β-甘草次酸和环己胺的摩尔比：1:1.1～1.2；

18β-甘草次酸和乙酸乙酯的质量比:1:10～15。

在本发明中，所述滴加丙基磷酸酐和三乙胺的温度控制在20～25℃。本发明优选同时滴加丙基磷酸酐(T₃P)和三乙胺，且同时滴加完毕。

在本发明中，待反应至18β-甘草次酸的含量0.5wt％后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。

在本发明中，依次采用10％碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸溶液和饱和盐水洗涤萃取液，采用硫酸镁干燥。

在本发明中，脱除溶剂的温度为50～55℃；真空度为-0.09～-0.095MPa。

在本发明中，滴加丙基磷酸酐和三乙胺的时间为25～35min。

在本发明中，滴加丙基磷酸酐和三乙胺完毕后，控制温度20～25℃，搅拌6～8h，取样检测，待反应至18β-甘草次酸的含量0.5wt％。