[发明专利]CSF1R相关基因突变作为诊断CVM的标志物及其应用

说明书

本发明公开了CSF1R相关基因突变作为诊断CVM的标志物及其应用，本发明通过对538名CVM患者进行外显子组测序和生物信息学分析，首次在CSF1R基因上发现了突变位点c.2749_2758delGACAGGAGAG、c.2797GT、c.2906_2909dupATCA，经体外和体内的功能实验验证了上述突变位点为CVM的致病突变，检测受试者的基因组DNA是否存在一种或多种上述突变位点，即可用于辅助CVM的快速诊断，本发明为从病因学出发控制CVM的发病率、实现CVM的早期诊断和早期干预奠定了基础。

技术领域

本发明属于医学检测技术领域，具体而言，涉及CSF1R相关基因突变作为诊断CVM的标志物及其应用。

背景技术

先天性椎体畸形(Congenital vertebral malformation，CVM)是一种严重的先天脊柱发育异常，同时也是造成青少年残疾的主要疾病之一。CVM是由于胚胎发育过程中体节发育异常所引起的一组以脊柱椎体结构异常为主要特征的疾病，可表现为先天性脊柱侧凸(Congenital scoliosis，CS)、脊柱后凸等脊柱畸形，进而导致颈背痛、心肺功能受损、劳动能力下降，甚至残疾等严重的躯体问题(Giampietro P F, Raggio C L, Blank R D, etal. Clinical, genetic and environmental factors associated with congenitalvertebral malformations[J]. Molecular syndromology, 2013, 4(1-2): 94-105.)。流行病学调查显示CVM在新生儿中的发病率在0.5-1‰之间，但是由于部分患者并无明显症状或症状较轻而未被发现，因此，实际的CVM在新生儿中的发病率更高。致畸因素主要存在于成长发育高峰期之前，当CVM患者进入脊柱发育高峰期时，畸形进展通常比较迅速，患者往往表现为颈胸背部疼痛、心肺功能受限、运动能力降低，加之躯体疼痛、畸形易诱发严重的心理问题，矫形手术复杂、费用高昂，也给家庭和社会带来极大的负担。

CVM的发病机制目前尚未完全明确，CVM归因于胚胎期的轴旁中胚层、体节或中轴骨发育异常，在胚胎发育过程中任何对于轴旁中胚层、体节和中轴骨发育过程的影响都可能导致CVM(McMaster M J. Congenital scoliosis caused by a unilateral failureof vertebral segmentation with contralateral hemivertebrae[J]. Spine, 1998,23(9): 998-1005.)。因此，CVM的发生是多种因素共同作用的结果，主要是由遗传因素和环境因素共同作用，相关研究报道CVM具有遗传倾向性，相对于环境因素，遗传因素被认为在CVM的发生和发展中占据了主导的地位，目前认为胚胎发育时期体节形成相关基因的变异或调控异常是导致CVM的重要机制。随着基因组学和测序技术的快速发展，已有研究报道PAX1、TBX6、WNT3A、LMX1A、DLL3等基因的多态性和罕见变异与CVM密切相关；染色体17p11.2、16p11.2、10q24.31、21p11、22q11.2等区域的拷贝数变异与CVM密切相关。随着对CVM的研究不断深入，越来越多的研究结果表明罕见突变可能在遗传病CVM的发生和发展中的作用更为重要。