[发明专利]一种ARV-471中间体的制备方法

说明书

本公开涉及一种ARV‑471中间体的制备方法。所述方法避免重金属物质的使用和产生、环境友好、简单、高效、反应条件温和、操作容易控制、安全可靠、成本低、经济效益好，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备，具体涉及一种ARV-471中间体（4-（3-（溴甲基）-4-（甲氧羰基）苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯）的制备方法。

背景技术

目前临床使用的大部分小分子药物其治疗策略都是靶向性，并利用“占据驱动”作用模式抑制靶蛋白的功能，而发挥治疗疾病的作用，但由于受体突变等原因靶向药物易产生耐药性。不同于传统的小分子抑制剂和拮抗剂，蛋白降解技术药物由于其能够直接诱导靶蛋白的降解，因而具有更好临床效果如可以初步解决耐药性问题，蛋白降解药物近年来发展迅速。其优点是：(1)作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药”靶点；(2)提高选择性、活性和安全性；(3)克服药物的耐药性。

Arvinas公司所开发的ARV-471是新型雌激素受体（ER）降解剂类抗乳腺癌药物。在临床研究中发现，ARV-471可诱导多个ER⁺BC细胞株中的ER大幅度降解，表现出令人鼓舞的临床疗效和耐受性特征。ARV-471和Palbociclib联合给药对于ER⁺型乳腺癌可达到临床完全清除效果，获得重大进展。

ARV-471目前处于期临床。2021年上半年辉瑞公司同Arvinas公司达成了20.5亿美元的ARV-471开发协议，其中预付款为6.5亿美元。

4-（3-（溴甲基）-4-（甲氧羰基）苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（式I所示化合物）是制备ARV-471的重要中间体，其结构为：

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专利CN201780085150.9和CN201880020007.6公开了4-（3-（溴甲基）-4-（甲氧羰基）苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（式I所示化合物）的制备方法：5-溴苯并呋喃-1（3H）-酮和哌嗪-1-羧酸叔丁酯在加热条件下经过Buchwald反应得到化合物2；化合物2经过NaOH碱性条件开环得到化合物3；再经过三甲基硅烷重氮化甲烷得到化合物4；化合物4在三苯基膦和四溴化碳的条件下得到式I所示化合物。

但现有技术存在些欠缺，尤其是第一步Buchwald反应中，如1）贵金属催化剂如二亚苄基丙酮二钯Pd₂(dba)₃的使用，导致成本过高；2）反应过程中需要隔绝空气，操作条件严苛；3）重金属Pd的引入，导致原料药制备中需引入额外的除重金属钯工艺；4）需特别指出的是，本团队在重复此方法时发现化合物2的收率偏低，只有25%左右，特别是在百克级以上放大量反应中，发现体系中有大量副产物4-溴-2-（羟甲基）苯甲酸存在，且此副产物收率超过50%；5）此外在最后一步中，目标产物纯化过程困难，易残留杂质三苯氧磷。

因此，对现有4-（（3-溴甲基）-4-（甲氧羰基）苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工艺改进，具有重要的实际价值。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种操作简便、经济性好、适宜工业化生产的ARV-471中间体（4-（3-（溴甲基）-4-（甲氧羰基）苯基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯）的制备方法。

用于解决问题的方案

一种制备如式I所示的ARV-471中间体的方法，所述方法包括如下步骤S3：化合物5的质子酸盐与NBS在引发剂存在下发生反应得到如式I所示的ARV-471中间体；

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