[发明专利]一种恩诺沙星盐晶型

说明书

本发明公开了一种恩诺沙星与环己基氨基磺酸或安赛蜜形成的恩诺沙星环己基氨基磺酸盐晶型A或恩诺沙星安赛蜜盐晶型B，该盐型消除了恩诺沙星的苦味，有效改善恩诺沙星的口感，适合于作为兽药活性成分，且稳定性好，便于长期存储和运输。

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及一种恩诺沙星盐和晶型、它们的制备方法和用途。

背景技术

恩诺沙星，化学名为1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，又名乙基环丙沙星，为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，1996年获FDA批准，为畜禽和水产专用喹诺酮类抗菌药物，该药物在动物体内的半衰期长，有良好之组织分布性，属于广效性抑菌剂，对于革兰氏阳性菌、阴性菌及霉形体具有抑菌作用。但恩诺沙星水溶性差，苦味极大，胃黏膜刺激大，见光易变质等不足，严重制约了恩诺沙星的应用。

为提高恩诺沙星的疗效，国内外常通过制剂手段，将其制成不同剂型如微球、微囊、微丸、环糊精包合物等，但是很多厂家的制剂工艺较为粗糙，无法保证恩诺沙星完全包被，导致猪的拒食。此外，偶尔猪把包被颗粒咬碎时，也会产生苦味，造成猪拒食。特别是有的厂家直接将包衣剂与恩诺沙星混合后制粒包衣的产品，根本无法消除恩诺沙星刺激性的苦味，猪会直接拒食。另外采用普通包衣剂，遇水会溶解。普通的包衣材料都是水溶性的，在猪嘴里或胃里可以溶解，或者如果猪边吃料边喝水时，包衣剂在嘴里会溶解，释放恩诺沙星的强苦味，如果采用湿料饲喂时，也会将包被材料溶解。因此此类包被的恩诺沙星，在采用湿料饲喂时，会被猪拒食；在饲喂干料时也会因为部分药物在猪口腔中溶解，导致猪拒食或采食下降。

有厂家加入甜味剂、香精、苦味遮盖剂等来掩盖药物苦味。专利文献CN103524448A公开了一种恩诺沙星-糖精复合物，但是经过发明人的实验验证，发现其制备工艺复杂，需要超声过程，耗时长，反应时间长达24小时，最终通过喷雾干燥的方式获得产品，仍然难以保证恩诺沙星全部形成复合物，有部分恩诺沙星单独呈游离状态，达不到其声称的效果“有效去除了恩诺沙星的苦味”，仍会因苦味大而被猪拒食或采食下降。

提高恩诺沙星被喂饲对象的接受度和进食依从性是一直困扰兽药行业的技术难题，因此亟待开发出一种物理化学性质稳定的改进的药物形式或者剂型。

发明内容

发明人构想出一种改变恩诺沙星苦味的策略，通过将恩诺沙星与特定的化学甜味剂形成新的固体形态(盐和共晶)来改变其口感，甚至改变其物理化学性质，因为在药物的晶体工程中通过设计分子复合物并结晶形成新的固体形态(盐和共晶)，往往可以改善药物活性成分溶解性、稳定性和成片性的不足，相较于在口服剂型中仅混合加入矫味剂、人工甜味剂以及甜味赋形剂，采用晶体工程策略更能够有效掩盖药物本身的苦味，减少辅料的用量。

经过长期的试验筛选，我们开发出一种由恩诺沙星与环己基氨基磺酸或安赛蜜形成的特定盐型，相较于上述恩诺沙星-糖精复合物，苦味明显降低，个别晶型甚至不再有苦味，且稳定性很高，克服了被喂饲对象的拒食的缺陷。具体而言，本发明提供了如下技术方案。

一种恩诺沙星盐，其特征在于，为恩诺沙星与环己基氨基磺酸形成的式I所示的恩诺沙星环己基氨基磺酸盐，简称式I所示盐、式I盐、盐I：

该盐I是由恩诺沙星与环己基氨基磺酸通过质子转移、形成电荷氢键连接的盐型，包括通过电荷氢键连接的恩诺沙星阳离子和环己基氨基磺酸阴离子，

其中，X为0或1；或者

恩诺沙星与安赛蜜形成的式II所示的恩诺沙星安赛蜜盐，简称式II所示盐、式II盐、盐II：

该盐II是由恩诺沙星与安赛蜜通过质子转移、形成电荷氢键连接的盐型，包括通过电荷氢键连接的恩诺沙星阳离子和安赛蜜阴离子，

其中，X为0或1。