[发明专利]核酸药物递送系统、制备方法、药物组合物和应用

权利要求书

1.一种核酸药物递送系统，其特征在于，所述核酸药物与多酚或多酚金属离子络合物通过非共价作用形成复合物，所述复合物表面包覆脂质、生物膜中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统，其特征在于，所述核酸药物包括DNA、反义寡核苷酸、mRNA、小干扰RNA、微小RNA、短发夹RNA、核酸适配体、CpG ODN、poly I:C、2’3’-cGAMP、3’3’-cGAMP、cAMP、cGMP或者基于CRISPR/Cas9、CRISPR/Cas12a、CRISPR/Cas13a或CRISPR/dCas9基因编辑系统的CRISPR-Cas-sgRNA质粒或Cas蛋白mRNA+sgRNA共递送系统中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统，其特征在于，所述脂质包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二油酰基磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰乙醇胺、棕榈酰溶血卵磷脂、肉豆蔻酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二油酰磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰甘油、1-棕榈酰基-2油酰基磷脂酰甘油、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二月桂酰基卵磷脂、二芥酰磷脂酰胆碱、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇或胆固醇衍生物中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统，其特征在于，所述生物膜包括细胞膜、血小板膜、细菌外膜、细胞衍生囊泡、融合细胞膜中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统，其特征在于，所述多酚包括槲皮素、山柰酚、杨梅素、花色苷、木犀草素、儿茶酚、没食子儿茶酚、没食子儿茶酚没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、二没食子酰基葡萄糖、三没食子酰基葡萄糖、四没食子酰基葡萄糖、五没食子酰基葡萄糖、没食子酸、双没食子酸、单宁酸、鞣花单宁、鞣花酸、水解单宁、聚多巴胺中的一种或多种；所述多酚金属离子络合物包括Mn(II)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Zn(II)、Ca(II)、Mg(II)、Sr(II)、Sn(II)、Cd(II)、Pb(II)、Ba(II)、Fe(III)、Al(III)、Co(III)、Cr(Ⅲ)、Ce(III)、Au(III)、Tb(III)、Eu(III)、Pb(IV)、Pt(IV)、Ti(IV)、Sn(IV)、V(Ⅳ)、Cr(Ⅵ)中的一种或多种金属离子与多酚形成的络合物。

6.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统，其特征在于，所述核酸药物与多酚或多酚金属离子络合物非共价结合的质量比为10:1-1:10，所述多酚与金属离子配位结合的摩尔比为1:1-1:5。

7.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统，其特征在于，粒径为50-1000nm。

8.一种权利要求1～7任一所述的核酸药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)复合物的制备

分别溶解核酸药物、多酚和金属离子，将核酸药物溶液依次与多酚溶液和金属离子溶液混合，制得复合物溶液；

或者分别溶解核酸药物、多酚，将核酸药物溶液与多酚溶液混合，制得复合物溶液；

(2)核酸药物递送系统的制备

方法一：将脂质或生物膜制成薄膜，以复合物溶液复溶或分散薄膜形成均匀体系，除去溶剂，制得核酸药物递送系统；

方法二：溶剂分散的脂质或生物膜与复合物溶液混合，形成均匀体系，除去溶剂，制得核酸药物递送系统；

方法三：将部分脂质或生物膜以溶剂分散作为油相，复合物溶液作为内水相，将油相与内水相混合制得W/O型乳剂，将其余脂质或生物膜溶解或分散于外水相，将W/O型乳剂与外水相混合制得W/O/W型复乳，除去溶剂，制得核酸药物递送系统。