[发明专利]核酸药物递送系统、制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种核酸药物递送系统、制备方法、药物组合物和应用，该药物递送系统由核酸药物与多酚或多酚金属离子络合物通过非共价作用形成复合物，然后在复合物表面包覆脂质、生物膜形成包封率、递送效率、稳定性、安全性和制备简便性高的药物递送系统，并且降低了对脂质、转染材料等的功能性要求。该药物递送系统可通过混合和分散技术制备为液体制剂，还可以进一步添加保护剂制备为冻干制剂，使得该药物递送系统适于经口服、吸入、注射、眼用、透皮、黏膜等多种给药途径的药物及诊断剂。

技术领域

本发明涉及一种基于非共价作用的核酸药物递送系统、制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种药物包封率、递送效率、稳定性、生物安全性均显著提升的核酸药物递送系统、制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

核酸药物由于其理化稳定性及生物利用度差等问题给传统口服及注射给药剂型的研发带来了困难。为了实现核酸药物高效递送，脂质体、聚合物胶束、树状大分子、磁性纳米粒等纳米递药系统被广泛研究，以增强核酸在体内的稳定性、最大限度保留其活性。但截至目前，已上市的基于纳米递药系统的核酸药物复杂制剂品种仅有三种(Onpattro，2018；BNT162b2，2020；mRNA1273，2020)。究其原因，主要是目标制剂对生物材料的功能结构要求高、递送效率有限、制备过程复杂、工艺难放大等。

Onpattro的成功上市关键得益于弱酸可电离脂质DLin-MC3-DMA的应用。DLin-MC3-DMA的pKa为6.44，因而在制备工艺中通过调节pH值可使其荷正电，从而提高核酸药物的包封率，而终制剂在中性生理pH条件下不带电，于生物体循环内稳定、无阳离子毒性，且入胞后转染效率尚可。基于弱酸可电离脂质的成功应用，2020年上市的BNT162b2和mRNA1273两款mRNA疫苗同样采用可电离脂质Acuitas ALC-0315和SM-102进行递送。目前已有的核酸药物递送系统研究几乎都利用阳离子材料或酸可电离材料的吸附、包裹作用。此外，阳离子材料还存在细胞毒性大、易被免疫系统清除等问题，并对材料的功能结构有较强的限制要求，因此，存在诸多局限性限制了核酸药物的实际应用。

发明内容

发明目的：针对现有核酸药物递送系统存在的不足，本发明旨在提供一种能够显著改善药物包封率、递送效率、稳定性、生物安全性的核酸药物递送系统、制备方法、药物组合物和应用。

技术方案：作为本发明涉及的第一方面，在本发明的核酸药物递送系统中，所述核酸药物与多酚或多酚金属离子络合物通过非共价作用形成复合物，所述复合物表面包覆脂质、生物膜中的一种或多种。

本发明的核酸药物递送系统充分利用了多酚的结构特征和物理特性，该递送系统由内至外依次为核酸药物、多酚或多酚金属离子络合物以及稳定剂。多酚类化合物具有没食子酸或邻苯二酚基团，使其与核酸分子(如DNA、RNA等)具有天然的结合力，可通过非共价相互作用形成复合物。进一步地，多酚中的邻苯二酚基团可与金属离子通过配位键形成络合物，在核酸药物表面形成金属有机框架。再者，多酚类化合物可通过吸附作用弱化体内核酸酶的活性。更重要的是，利用多酚基于疏水作用、氢键作用等形成的生物粘附性，可在核酸药物与多酚所形成的复合物表面通过简单操作包覆脂质、生物膜等多种类型的稳定剂，可适用于不同的疾病治疗需求。

优选，所述核酸药物包括DNA、反义寡核苷酸、mRNA、小干扰RNA、微小RNA、短发夹RNA、核酸适配体、CpG ODN、poly I:C、2’3’-cGAMP、3’3’-cGAMP、cAMP、cGMP或者基于CRISPR/Cas9、CRISPR/Cas12a、CRISPR/Cas13a或CRISPR/dCas9基因编辑系统的CRISPR-Cas-sgRNA质粒或Cas蛋白mRNA+sgRNA共递送系统中的一种或多种。