[发明专利]一种制备喹喔啉酮衍生物的新方法

说明书

本发明公开了一种制备喹喔啉酮衍生物的新方法，该该策略的制备过程如下：在史莱克管或反应试管中，按指定摩尔比加入喹喔啉‑2(1H)‑酮类化合物(喹喔啉‑2(1H)‑酮化合物的N1上接非氢取代基)、炔烃、B(OH)₃、Cu(OTf)₂和过硫酸钾，以1,2‑二氯乙烷(DCE)为溶剂，于80℃条件下加热搅拌12小时，得粗产物，最后经柱层析分离纯化得最终目标产物喹喔啉酮衍生物。本发明涉及的合成路线无需氮气保护，反应条件温和，具有优良的官能团容忍性。此外，实现了目标产物的克级规模制备，为化合物的进一步运用奠定了基础。

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种制备喹喔啉酮衍生物的新方法。

背景技术

喹喔啉酮(或喹喔啉-2-酮)是一种常见的含氮杂环，是许多具有生物活性化合物的药效基团，以其为结构母核合成的衍生物可用作酶抑制剂、γ-氨基丁酸(GABA)/苯(并)二氮受体拮抗剂等(Tung C.-L.,et al,Tetrahedron.Lett.,2004,45(6):1159-1162；Dutta H.S.,et al.Adv.Synth.Catal.,2019,361(24):5534-5539.)。因此，合成喹喔啉酮类衍生物具有重要的应用价值。这些衍生物中最有价值的是N1和C3位取代的喹喔啉-2-酮，因为N1和C3位的取代基是其药理活性的主要来源(Zeng X,et al.Org.Biomol.Chem.,2017,15(42):8929-8935；Dutta H.S.,et al.Adv.Synth.Catal.,2019,361(7):1662-1667.)。

目前，合成C3位取代喹喔啉酮的方法有很多，通常由苯胺或1,2-二氨基苯衍生物在一定条件下环合而成。但是，这些方法通常有两个缺点：(A)必须预官能化，需要多步合成；(B)只能在C3位给出一个取代基，严重限制了其分子多样性。然而，这些问题可以通过直接活化喹喔啉酮C3位的C-H键来解决。当前，过渡金属催化的C–H键官能化反应已发展成为构筑C–C键和C–X键的常用方法，避免了底物的预官能化，极大的缩短了反应步骤；同时，也显著提高了反应的原子经济性。近年来，铜催化喹喔啉酮C3位官能团化反应得到了长足的发展，为多样化喹喔啉酮衍生物的构建提供了新方法(Yang Q.,et al.Adv.Synth.Catal.,2018,360(23):4509-4514；Fu J.,et al.Org.Chem.Front.,2018,5(23):3382–3390.)，但关于铜催化喹喔啉酮与炔烃反应构建C3位官能团化喹喔啉酮衍生物的方法还没有被报道。

总之，喹喔啉酮衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，以铜催化为反应手段，构建C3位官能团化的喹喔啉酮衍生物取得了较大的发展，实现了喹喔啉酮与醇、酰胺、磺酰肼、TMSN₃等化合物的偶联反应。但铜催化喹喔啉酮C3位的官能团化反应仍然非常有限，需要更为深入的研究。

发明内容

本发明的目的在于针对目前铜催化喹喔啉酮C3位的官能团化反应的局限性，提供一种铜催化的喹喔啉-2(1H)-酮与炔烃偶联反应的新方法。

本发明思路：

利用Cu(OTf)₂为催化剂实现喹喔啉酮C3-H键的官能团化反应，反应体系中除催化剂外还需添加过硫酸钾和硼酸，以DCE为溶剂于80℃条件下油浴反应，高效构建了一系列C3位官能团化的喹喔啉酮衍生物。该反应的合成路线无需氮气保护，反应条件温和，具有优良的官能团容忍性。此外，目标产物分离收率高，且能实现克级规模制备，为化合物的进一步运用奠定了基础。

本发明的目的通过如下技术方案实现。

一种合成喹喔啉酮衍生物的新方法，包含如下操作步骤：