[发明专利]一种达那唑纳米粒的制备方法及含其的药物组合物

说明书

本发明公开了一种达那唑纳米粒的制备方法及含其的药物组合物。该达那唑纳米粒的制备方法，其包括以下步骤：将DAZ良溶剂相和含有SC的DAZ不良溶剂相混合，即可；其中：所述DAZ良溶剂相为含有DAZ和有机溶剂的有机相；所述含有SC的DAZ不良溶剂相为含有SC和水性溶剂的水相。采用本发明的制备方法制得的达那唑纳米粒晶型稳定、粒径小、分布窄、溶出度高，可以在溶液中连续14天内粒径保持稳定，其溶出速率显著提高，改善了达那唑产品的形态及制剂性质。

技术领域

本发明涉及一种达那唑纳米粒的制备方法及含其的药物组合物。

背景技术

达那唑(Danazol,DAZ)是一种合成类固醇类似物，具有很强的促性腺激素特性，被广泛应用于子宫内膜异位症、纤维囊性乳腺病、乳腺癌及白血病的治疗。在生物药剂学分类系统中，DAZ由于较低的水溶性(0.001mg/ml)及较高的脂溶性(log P＝4.53)被列为BCSII类药物，溶出速率为影响其口服吸收的限速步骤，文献报道，普通DAZ胶囊(DAZ:蔗糖＝1:1)的口服生物利用度仅11％。因此改善DAZ的性质对于其口服固体制剂的开发具有重要意义。

为提高DAZ的生物利用度，已有相关研究将DAZ制备成脂质制剂、离子液体、自微乳(纳米乳)化给药系统、共晶、固体分散体等，此外，添加环糊精等增溶剂、设计DAZ的氨基酸前药及利用多孔沸石等作为无机载体的方法也能有效促进DAZ口服给药后体循环中药物水平的提高。

将难溶性药物制备成纳米分散状态，不仅能提高药物的溶出度，也可能改善药物的生物性能。有文献研究利用糖胆酸钠等作为稳定剂，通过湿法研磨/高压均质的方法制备DAZ纳米悬浮液，再通过冻干/喷雾干燥等技术得到纳米晶，以改善DAZ的释放。美国专利US5573783同样采用湿法研磨的方法，将低水溶性药物与稳定剂、分散剂制备成纳米悬浮液，作为颗粒剂的包衣层，以此改善难溶性药物的生物利用度。然而这类利用Top-Down技术减小药物粒径的方法通常需要较大的能量输入，对设备的要求及成本一般较高，且存在不适用于稳定性差的药物、过程难以调控等弊端。美国专利US20110182946报道了通过沉淀、湿法研磨、乳滴模板、喷雾等过程制备难溶性药物纳米粒的方法，其制备工艺除了Top-Down技术，还包括过程更可控的Bottom-Up技术，但其所得载药纳米粒中药物以无定型状态存在，这种高势能的状态可能对药物的稳定性产生不利影响。美国专利US20140271884-A报道了利用Bottom-Up技术制备纳米粒的方法，以两亲性聚合物为载药基质，通过反溶剂法得到能够在水相中有效分散的药物-聚合物纳米粒，然而以两亲性聚合物作为稳定剂时，需要辅以高强度混合设备才能够将粒子控制在纳米尺度范围内，且专利所用两亲性聚合物难以提供很好的稳定性，仅能在数天时间内维持复合粒子稳定。文献也报道了利用反溶剂法制备DAZ纳米粒的策略，且不涉及其他添加剂，所得纳米粒的溶出性能有极大的改善，但为保证纳米尺度粒子的有效形成及稳定，该研究需要使用特殊的微反应器，对设备及操作的要求较高，且未考察所得纳米粒子在存储过程中的稳定性。美国专利US20180344645联合使用Top-Down和Bottom-Up技术，利用结晶器和高压均质的联用装置，制备难溶性药物的纳米晶悬浮液，工艺复杂难以产业化，同时也存在高设备要求的不利因素。

因此，如何避免高能输入对药物活性的影响，减少特殊设备产生的高额成本的研究是很有必要的。

发明内容

本发明所要解决的问题是克服了现有技术中高能输入对药物稳定性的不利影响，以及特殊先进设备产生的高额成本的缺陷，提供了一种达那唑纳米粒的制备方法及含其的药物组合物，该制备方法工艺简便、过程可控，制备得到的DAZ纳米粒稳定性良好，可以提高溶出度，改善其释放性能。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题。