[发明专利]一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用，可有效解决一类水苏碱结构的衍生物的制备及在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，将氯化亚砜逐滴加到水苏碱（I）中，继续搅拌，升温，减压蒸馏除去多余的未反应组分，得水苏碱酰氯（Ⅱ）；将水苏碱酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下将伯醇或伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯（Ⅱ）二氯甲烷溶液中，继续搅拌，升至室温，用水淬灭反应，过滤，旋干，干燥物再用甲醇二氯甲烷混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得水苏碱衍生物（III）。本发明方法制备的一类水苏碱衍生物具有对鼠源乳腺癌的4T1细胞抑制或凋亡作用，可有效用于制备治疗乳腺癌的药物，开拓了水苏碱的药物价值和药物的新用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

水苏碱(Stachydrine)又称脯氨酸甜菜碱(Proline Betaine)或N,N-二甲基脯氨酸(N,N-Dimethyl proline)，是最简单的吡咯生物碱。是药用植物益母草(Leonurusjaponicus Houtt.)的主要活性成分之一。现代药理研究表明水苏碱具有活血调经，利尿消肿，收缩子宫，抗肿瘤等诸多作用。Ming Wang等发现盐酸水苏碱能诱导MCF-7和T47D细胞凋亡，并通过同时抑制Akt和ERK生存信号而抑制细胞增殖，表明盐酸水苏碱在乳腺癌治疗中有潜在效果。

然而越来越多的证据表明，水苏碱的毒性较大，限制了其进一步的研究开发，因而在水苏碱结构基础上设计新的化合物降低其毒性，进而开发高效低毒的新型抗乳肿瘤药物具有重要意义。目前为止，尚未发现基于水苏碱结构的抗肿瘤类药物研究的专利或其他文献报道。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之不足，本发明之目的就是提供一类水苏碱衍生物的制备方法及其应用，可有效解决一类水苏碱结构的衍生物的制备及在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

本发明实现上述发明目的技术方案是，一类水苏碱结构的衍生物的制备方法，衍生物的通式为：

制备方法包括以下步骤：

(1)制备水苏碱酰氯(Ⅱ)，反应式是：

室温下，将1～15mL氯化亚砜逐滴加到5～30mmol水苏碱(I)中，滴加完毕，继续搅拌10～360min，升温至60℃，减压蒸馏除去多余的未反应的组分，得到产物水苏碱酰氯(Ⅱ)；(2)制备水苏碱衍生物，反应式是：

将步骤(1)生成的水苏碱酰氯(Ⅱ)，溶于5～50mL无水二氯甲烷中混合均匀成水苏碱酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液，在冰浴条件下，缓慢将10～50mL含5～30mmol伯醇或20～100ml含3～28mmol伯胺的伯胺二氯甲烷溶液加入到水苏碱酰氯(Ⅱ)二氯甲烷溶液中；继续搅拌0.5～1h，升至室温搅拌3～24h；用水淬灭反应，过滤，旋干，得干燥物，干燥物再用重量体积比甲醇︰二氯甲烷＝10-20︰80-90的混合液作流动相经色谱柱进行纯化，得水苏碱衍生物(III)，重量体积比是指固体以g计，液体以mL，所用伯醇为无水乙醇、正丁醇、正己醇、正辛醇、正癸醇、十二醇、十四醇、十六醇或十八醇的一种；所用伯胺为乙胺盐酸盐、正丁胺、正己胺、正辛胺、正癸胺、十二胺、十四胺、十六胺或十八胺的一种。

本发明方法制备的一类水苏碱衍生物具有对鼠源乳腺癌的4T1细胞抑制或凋亡作用，可有效用于制备治疗乳腺癌的药物，开拓了水苏碱的药物价值和药物的新用途，经济和社会效益显著。

附图说明

图1为本发明水苏碱在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。

图2为本发明水苏碱衍生物SS-4在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。

图3为本发明水苏碱衍生物SS-8在24h、48h对4T1细胞增殖抑制折线图。