[发明专利]苯并杂环类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用

说明书

本申请提供了苯并杂环类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用。本申请还提供了通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途。本发明还提供了用于治疗或预防乙型肝炎的药物组合物，其包含通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体。

技术领域

本申请涉及抗乙型肝炎药物领域，具体涉及苯并杂环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在治疗或预防乙型肝炎的药物中的应用。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。

乙型肝炎的治疗是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括：拉米夫定、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。

这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。

发明内容

本申请提供了苯并杂环类化合物在预防或治疗乙型肝炎中的用途，所述化合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平，甚至能够清除HBsAg和HBeAg，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。

在一方面，本申请提供了一种苯并杂环类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式1所示的结构(所述化合物在本文中也称为通式1的化合物)：

其中：

X为CH或N；

Y为O、S或NH；

R₁表示任选地被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基的取代基取代的5-10元杂芳基，所述杂芳基包含1至3个选自N、O和S的杂原子；

每个R₂独立地表示卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基；且

n为0至4的整数，

条件是所述化合物不为：

在一个实施方式中，通式1中的Y为NH。