[发明专利]一种达罗他胺药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种药物组合物，其包含活性成分达罗他胺或其药学上可接受的盐、载体材料以及制剂改良剂。本发明还涉及一种固体制剂，其包含本发明的药物组合物。本发明还涉及制备本发明的药物组合物及固体制剂的方法。

技术领域

本发明涉及一种达罗他胺药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

达罗他胺(Darolutamide)化学名称为N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，其化学结构如下所示。

达罗他胺是一种口服非甾体雄激素受体(AR)抑制剂，其适用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者。2019年，由拜耳公司开发的达罗他胺被美国食品和药品管理局(FDA)批准上市。另外，达罗他胺的III期临床试验表明，相比安慰药联合雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)，达罗他胺联合ADT显著延长中位无转移生存期(MFS)(18.4个月vs 40.4个月)，并能够将疾病转移或死亡风险降低59％，同时也具有良好的安全性。

达罗他胺是一种低溶解高渗透的药物(BCS II类)，在pH 1-6.8的水性介质中，基本不溶(14-23μg/mL)。单剂量药代动力学研究显示，达罗他胺的中位T_max为3-6小时，显示其吸收较慢。达罗他胺的末端半衰期为10-15小时。在禁食和进食状态下，600mg给药剂量的C_max以及AUC_(0-t)高于300mg。而对于AUC_(0-t)的变异系数(CV％)，300mg(69.6％)的给药剂量高于600mg(41.4％)。

另外，在禁食状态下给药300mg达罗他胺的生物利用度为约30％。而在进食状态下，单剂量给药300mg或600mg达罗他胺后的生物利用度则分别提高2.5倍及2.8倍。类似地，在进食状态下，给药300mg或600mg达罗他胺的AUC_(0-t)提高2.5倍。由此可见，达罗他胺存在明显的食物效应。

WO2019032840A1公开了包含乙酸阿比特龙和达罗他胺的药物组合物，所述药物组合物还包含聚乙烯吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物作为第一药物辅料，并包含月桂基硫酸钠作为第二药用辅料。发明人声称该药物组合物在禁食和进食状态下具有增加的体外渗透性，从而能够降低药物剂量，避免空腹食用的限制。但发明人并未通过实施例证实上述技术效果。

发明内容

在一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含活性成分达罗他胺或其药学上可接受的盐、载体材料以及制剂改良剂，其中制剂改良剂为选自以下的一种或多种：十二烷基硫酸钠、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、十八醇、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸丁酯、甘油、聚乙二醇、卵磷脂、磺基琥珀酸钠二辛脂、牛磺胆酸钠、聚山梨醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油；所述载体材料为选自以下的一种或多种：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、尤特奇、共聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、环糊精、羧甲基乙基纤维素钠聚环氧乙烷、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素。

在一个实施方案中，活性成分达罗他胺或其药学上可接受的盐与载体材料的重量比为约1:0.5-1:8。

在一个实施方案中，活性成分达罗他胺或其药学上可接受的盐与制剂改良剂的重量比为约1:0.05-1:0.8。

在另一方面，本发明涉及一种固体制剂，其包含本发明的药物组合物。