[发明专利]一种醋酸特利加压素制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种醋酸特利加压素制剂及其制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将醋酸特利加压素、赋形剂、右旋糖酐溶于水中得到混合溶液，向混合溶液中加入酸调节pH至2.5‑4.0；(2)将混合溶液过滤、灌装后进行冷冻和干燥处理，得到块状醋酸特利加压素冻干粉剂。引入右旋糖酐以避免药物活性成分的结构在脱水过程中受到不可逆的影响而降低药物活性，此外，通过控制冷冻及解析干燥各步的升、降温速率以及真空度，制备得到水分含量低、杂质含量少、复溶快的醋酸特利加压素制剂，较之现有技术制备的醋酸特利加压素制剂，在高温、高湿、光照条件下的稳定性得到提升，保证药效的同时提高了给药的安全性，以及延长了在相同储存条件下的药效期。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种醋酸特利加压素制剂及其制备方法。

背景技术

特利加压素化学名为N-α-三甘氨酰-8-赖氨酸-加压素，是一种人工合成的长效血管加压素制剂。特利加压素作为一种前体药物，其本身不具有活性，注射给药后，在体内经氨基肽酶的作用，脱去其N末端的3各甘氨酰残基后，缓慢释放出活性的赖氨酸加压素，因此特利加压素相当于赖氨酸加压素的一种缓释制剂。加压素主要有两个方面的作用：一方面具有明显的收缩血管的作用，可减少静脉血流向肝门静脉系统，以降低门静脉血压，具有止血作用，其次，能作用于肾脏上的某些受体，防止尿液中水分的过度流失，具有抗遗尿功能。

目前，特利加压素主要用于肠胃道、泌尿生殖系统以及术后的出血，但其本身的理化稳定性差，在酸、碱、高温、高湿、氧化、光照等条件下均容易降解，通过制剂手段提高特利加压素在体外的稳定性，例如在专利CN201010147970.6通过将药物溶液经过预冻及冷冻真空干燥制备得到一种醋酸特利加压素制剂，但冻干品中的水分含量高且稳定性差，在温度为40℃下存储10天，样品中的杂质总量高达6.8％，本发明对制剂配方以及工艺进行改进，制备得到一种水分低、复溶快、稳定性好的醋酸特利加压素制剂。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的缺点和不足，提供了一种醋酸特利加压素制剂的制备方法，改善了现有技术中稳定性较差的问题。

本发明第一方面提供了一种醋酸特利加压素制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将醋酸特利加压素、赋形剂、右旋糖酐、pH调节剂溶于水中得到混合溶液，所述混合溶液的pH为2.5～4.0；

(2)将过滤、灌装后的混合溶液进行冷冻及干燥处理得到所述醋酸特利加压素制剂。

进一步地，所述醋酸特利加压素与赋形剂的重量比为1:10-20。

进一步地，所述模板优选为甘露醇，甘露醇在冻干过程中形成骨架材料，醋酸特利加压素随着温度的降低析出，粘附在骨架上形成疏松多孔的材料，易于复溶。

进一步地，所述所述醋酸特利加压素与右旋糖酐的重量比为1:2-4。

蛋白质等活性物质被一层水化膜包围着，该水化膜是维持生物分子结构和功能的物质基础，冻干过程中干燥脱水时水化膜会被破坏而导致生物分子结构发生不可逆变化，从而丧失活性，加入右旋糖酐，其羟基可与生物分子的极性基团形成氢键，对结构起到保护作用。

进一步地，所述pH调节剂优选为盐酸、醋酸以及所述酸的缓冲盐中的一种。

醋酸特利加压素冻干后的产品的酸度与冻干前混合溶液中的pH值相关，醋酸特利加压素冻干产品的酸度会影响产品的稳定性，因此需将混合溶液的pH控制在合适的范围值。

进一步地，所述混合溶液中醋酸特利加压素的浓度优选为0.8～1.1mg/mL，更优选为1.0～1.1mg/mL。

进一步地，所述过滤操作具体为：使用孔径为0.22μm的过滤膜对混合溶液进行过滤除菌。