[发明专利]一种依匹哌唑合成方法及其中间体

说明书

本申请提供一种依匹哌唑合成方法及其中间体，属于医药原料药合成技术领域。1‑叔丁氧甲酰‑7‑（4‑卤素‑丁氧）‑喹啉‑2‑酮与4‑哌嗪‑苯并噻吩盐酸盐为起始原料，以碳酸钾为缚酸剂，在乙醇‑水混合溶液中回流反应合成叔丁氧甲酰保护的依匹哌唑。本发明方法与以往的亲核取代反应合成依匹哌唑相比，反应物料使用1‑叔丁氧甲酰‑7‑（4‑氯‑丁氧）‑喹啉‑2‑酮，规避了7‑（4‑氯‑丁氧）‑1H‑喹啉‑2‑酮自身引起的分子内和分子间的缩合反应，反应选择性高，产品质量优，适合工业化生产。

技术领域

本申请涉及一种依匹哌唑合成方法及其中间体，属于医药原料药合成技术领域。

背景技术

依匹哌唑商品名为Rexulti，化学名为7-(4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，其结构式如式(1)所示：

依匹哌唑是由丹麦灵北制药和日本大冢制药株式会社联合开发的新型非典型抗精神病药，2015年7月10日由美国食品和药物管理局批准上市，作为一种辅助药物用于重度抑郁症成人患者的治疗以及精神分裂症成人患者的治疗。重度抑郁症是一种严重的精神病症，可导致持续的悲伤、挫折感或愤怒，严重的可导致自杀；而精神分裂症是一种慢性、严重并令人致残的脑部障碍，它可以导致妄想和幻觉。目前，依匹哌唑的确切作用机制尚不明了，可能是通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。此外，依匹哌唑除了对这些受体表现出高亲和力，针对去甲肾上腺素α1B/2C受体也表现出高亲和力。依匹哌唑为口服片剂，其推荐剂量是：对有重度抑郁症患者是2mg，1次/d；对有精神分裂症患者3mg，1次/d。添加依匹哌唑治疗重度抑郁有较好的疗效，不良反应发生率低，安全性较高(王来海，王金宝，张瑞岭，中国新药与临床杂志，2016，35(9)，635-639；杜彪，孔文强，范小冬，张春燕，药物评价研究，2017，40(12)，1797-1803；熊磊，临床药学，2018，22(13)，1826-1827)。

依匹哌唑被认为是继抗精神病畅销药阿立哌唑之后，用于精神分裂症成人患者治疗和重度抑郁症成人患者辅助治疗最具市场前景的药物之一，2019年全球市场销售11.77亿美元。依匹哌唑的成功吸引国内多家医药公司关注，国家药品监督管理局药品审评中心受理品种信息中收索到8条受理号。关于依匹哌唑的合成已有多篇综述(王平，周淑晶，中国药物化学杂志，2018，28(2)，164-167；吴逸冰，侯华萃，凌飞，钟为慧，合成化学，2018，26(6)，462-468；封丛鹏，上海医药，2021，42(17)，70-75)。企业界逐步接受以4-哌嗪-苯并噻吩盐酸盐和7-(4-氯-丁氧)-1H-喹啉-2-酮为原料合成依匹哌唑。