[发明专利]一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法

权利要求书

1.一种大产量培哚普利叔丁胺的合成工艺方法，其特征在于包括以下步骤：

(1) 将 (S)- 吲哚啉 -2- 羧酸 (2)、甲醇和还原剂加至氢化釜中，得到白色固体(2S,3aS,7aS)- 八氢吲哚 -2- 羧酸(3);

(2) 将(2S,3aS,7aS)- 八氢吲哚 -2- 羧酸、对甲苯磺酸一水物、苄醇和甲苯加至反应釜中，得到白色固体 (2S,3aS,7aS)- 八氢吲哚 -2- 羧酸苄酯对甲苯磺酸盐 (4);

(3) 将 L-正缬氨酸（5）和无水乙醇加至反应釜，得到白色固体N-[(S)-1- 乙氧羰基丁基 ]-(S)- 丙氨酸 (6);

(4) 将碳酸氢钠、水和 (2S,3aS,7aS)- 八氢吲哚 -2- 羧酸苄酯对甲苯磺酸盐加入反应釜中，室温下搅拌约1h；加入二氯甲烷萃取，分液，水相用二氯甲烷萃取；有机相合并后，依次加入N-[(S)-1- 乙氧羰基丁基 ]-(S)- 丙氨酸 (6)、1- 羟基苯并三唑、三乙胺和DCC，于30℃反应4 h，经处理得到培哚普利叔丁胺盐。

2.根据权利要求1所述的培哚普利叔丁胺的合成工艺方法,其特征在于:所述还原剂可以是铑碳。

3.根据权利要求1所述的培哚普利叔丁胺的合成工艺方法,其特征在于:所述还原剂可以是钯碳。

4.根据权利要求1所述的培哚普利叔丁胺的合成工艺方法,其特征在于:所述减压浓缩过程温度优选为45-55℃。

5.根据权利要求2-4任一所述的培哚普利叔丁胺的合成工艺方法,其特征在于: (S)-吲哚啉-2-羧酸氢化温度控制优选为50℃，压力2.5 MPa，反应时间优选为6 h；氢化结束后，冷却至 35 ℃，压滤，洗涤，滤液减压浓缩至干；剩余物中加入二噁烷和水，加热升温至85℃，搅拌至固体溶清后，降温析晶2.5 h，甩滤，滤饼于50℃减压干燥2 h，再升温至 85℃减压干燥 14 h。

6.根据权利要求2-4任一所述的培哚普利叔丁胺的合成工艺方法,其特征在于：(2S,3aS,7aS)- 八氢吲哚 -2- 羧酸苄酯对甲苯磺酸盐 (4)制备过程中升温至 110℃，回流反应 14 h；反应结束后，冷却至 60℃，减压浓缩至干；加入乙酸乙酯，降温至5℃，析晶 2 h，甩滤，滤饼于室温减压干燥 2 h，再升温至 65℃减压干燥时间为20 h。

7.根据权利要求2-4任一所述的培哚普利叔丁胺的合成工艺方法,其特征在于:N-[(S)-1- 乙氧羰基丁基 ]-(S)- 丙氨酸(6)的制备过程中控制温度 5℃，缓慢滴加氯化亚砜，升温至60℃，保温反4h，反应结束后，减压浓缩至干；浓缩物中依次加入水、无水乙醇、丙酮酸钠和 7％钯炭，在室温25℃、压力 0.4MPa 条件下，氢化反应16 h；多次后处理并减压干燥。

8.根据权利要求2-4任一所述的培哚普利叔丁胺的合成工艺方法,其特征在于:培哚普利叔丁胺盐的制备反应结束后压滤，滤液用 3％碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，减压浓缩至干；然后加入乙酸乙酯、7％钯炭、水和叔丁胺，温度为室温、氢气压力 0.4MPa 条件下，氢化反应 5 h，直至反应完全；氢化结束后压滤，控制温度不高于 40 ℃，减压回流脱水至釜内物料水分含量≤ 1.5％，再加入乙酸乙酯，升温至 75 ℃搅拌溶清，缓慢降温至0 ℃，析晶，甩滤，滤饼于室温减压干燥 2 h，再升温至 45℃，减压干燥 12 h。

9.根据权利要求2-4任一所述的培哚普利叔丁胺的合成工艺方法,其特征在于: 培哚普利叔丁胺盐的制备产率为85%

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